Nouvelles de l'industrie

Merck, en collaboration avec Huanquan et Conquer Biotech, a rendu public la synthèse totale du MK-0616, un inhibiteur oral du peptide macrocyclique PCSK9, premier de sa classe, pour les maladies cardiovasculaires. Face à la complexité structurelle, l'équipe a développé un itinéraire évolutif grâce à une optimisation multigénération, réduisant les étapes de 63 à 43 et la séquence linéaire de 28 à 21 étapes. Les innovations clés comprennent la biocatalyse (KRED, TrpB, hydroxylase), la purification par cristallisation (en évitant la chromatographie) et les stratégies de groupes protecteurs orthogonaux. Le procédé de deuxième génération permet d'obtenir un rendement multiplié par près de 1 000, permettant une production à l'échelle d'une tonne tout en réduisant considérablement les coûts, établissant ainsi une référence pour la synthèse de peptides macrocycliques complexes.

La sélection d'agents chélateurs pour des radionucléides ciblés est une science de précision centrée sur la correspondance entre le radionucléide, le chélateur et le vecteur de ciblage. Les agents macrocycliques classiques comme DOTA offrent une stabilité exceptionnelle pour les radionucléides de taille moyenne tels que ¹⁷⁷Lu, et sont utilisés dans des médicaments approuvés comme Lutathera et Pluvicto. Pour les isotopes émetteurs α plus gros comme le ²²⁵Ac, de nouveaux chélateurs tels que Macropa présentent une « sélectivité de taille inversée » pour une complexation supérieure. La conception bifonctionnelle permet une liaison covalente avec des anticorps ou des peptides, tandis qu'une stabilité in vivo élevée est essentielle pour la sécurité. Les recherches émergentes, notamment les chélateurs sélectifs à double taille, ouvrent la voie à des applications théranostiques intégrées.

La technologie eutectique est une stratégie innovante de développement de médicaments qui optimise les propriétés physicochimiques des ingrédients pharmaceutiques actifs (API) sans altérer leur structure chimique. En formant des co-cristaux avec des ligands appropriés, cette approche améliore la solubilité, la stabilité et la biodisponibilité, permettant des effets thérapeutiques synergiques et réduisant la toxicité. Cela offre également une voie pratique pour contourner les barrières des brevets, dans la mesure où les co-cristaux peuvent être considérés comme de nouvelles entités protégées par un brevet. Notamment, la FDA peut classer les produits co-cristaux contenant des API déjà approuvés comme nouvelles formes posologiques en vertu de la section 505(b)(2), rationalisant potentiellement les exigences en matière d'essais cliniques. Des exemples réussis, comme celui d’Entresto de Novartis, démontrent le potentiel commercial considérable de cette technologie.

Ce document présente six intermédiaires peptidiques pharmaceutiques clés largement utilisés en recherche et développement : MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 et GHK-Cu. Chaque entrée couvre la formule moléculaire, le numéro CAS et le poids moléculaire, ainsi que les fonctions biologiques allant des effets anti-âge et antioxydants à la cicatrisation des plaies et à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. Le rapport résume également les origines originales de leurs recherches, l'état actuel des essais cliniques et les méthodes de synthèse standard, principalement la synthèse peptidique en phase solide (SPPS). Ces peptides représentent un segment croissant de la recherche biopharmaceutique avec des applications thérapeutiques et cosmétiques potentielles.

Voici un résumé concis en anglais de 130 mots basé sur le document : --- Le tirzépatide est un double agoniste des récepteurs GIP/GLP-1 développé par Eli Lilly pour le diabète, la NASH et la gestion chronique du poids, avec une demi-vie de 116,7 heures et une réduction de poids allant jusqu'à 21 % dans les essais. Son squelette peptidique de 39 acides aminés comprend deux résidus d'acide amino-isobutyrique non naturels et une chaîne latérale en Lys20. Pour surmonter les problèmes de faible rendement et de pureté de la synthèse conventionnelle en phase solide pour les gros peptides, Lilly a adopté une stratégie hybride SPPS/LPPS. Quatre fragments de haute pureté (97,5 à 99,5 %) ont été synthétisés via SPPS, puis couplés séquentiellement en phase liquide selon un processus en quatre étapes. Enfin, la nanofiltration élimine efficacement les impuretés de faible poids moléculaire (par exemple, les sous-produits liés au DBF, à la DEA et à la PyO) tout en conservant le peptide cible. Cette approche intégrée permet une fabrication évolutive et robuste avec des opérations simplifiées, prenant en charge à la fois la R&D et l’approvisionnement commercial.

Trofinetide (CAS : 853400-76-7), co-développé par Neuren et Acadia Pharmaceuticals, a obtenu l'approbation de la FDA en mars 2023 pour le syndrome de Rett chez les patients âgés de 2 ans et plus. En tant qu'analogue synthétique du tripeptide GPE, il cible les défauts de développement neurologique induits par la mutation du gène MeCP2. Sa synthèse évolutive utilise une protection silane in situ pour éviter la dégradation et la purification sur colonne, avec quatre étapes à haut rendement se terminant par une déprotection Pd/C. L'API final est isolé par séchage par pulvérisation, offrant ainsi une voie de production pratique pour ce traitement contre les maladies rares.