Voie Synthétique Du Trofinetide

1、 Présentation du projet

Trofinétideest un médicament développé conjointement par Neuren Pharmaceuticals et Acadia Pharmaceuticals pour le traitement de troubles neurodéveloppementaux rares chez les enfants. En mars 2023, il a reçu l'approbation de la FDA pour une utilisation chez les patients âgés de 2 ans et plus atteints du syndrome de Rett (y compris les adultes et les enfants).

Le syndrome de retard est principalement causé par des mutations de perte de fonction dans le gène lié à l'X codant pour la protéine 2 de liaison au méthyle CpG (MeCP2). MeCP2 sert de régulateur transcriptionnel essentiel et est essentiel au développement normal du système nerveux. Le trifénanide est un analogue synthétique administré par voie orale de la glycine-proline-glutamate (GPE), qui est un métabolite tripeptide N-terminal du facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1). Des études ont démontré que le GPE peut inverser partiellement les symptômes de type Retard chez des modèles de souris présentant un déficit en MeCP2, et le trifénanide a été développé pour optimiser les propriétés pharmacocinétiques du GPE.

MmoléculaireFormule：C13H21N3O6

Poids moléculaire :315.32。

CAS：853400-76-7 

Nom chimique：Acide (S)-2-((S)-1-(2-aminoacétyl)-2-méthylpyrrolidin-2-carboxamido)glutarique

2、Itinéraire synthétique

À ce jour, de nombreuses études ont été publiées concernant la préparation du trofétide, employant diverses stratégies de groupe protecteur qui ne conviennent pas à une production à grande échelle en raison des défis liés à la sélection des réactifs et à la purification par chromatographie sur colonne. Neuren propose une voie de synthèse plus réalisable qui utilise la protection/déprotection du silane in situ pendant l'étape d'amidification, évitant ainsi la dégradation du produit provoquée par l'élimination du groupe protecteur.

Étape 1 : La glycine Cbz a été activée à l’aide d’hydroxysuccinimide et d’EDCI ; le produit a précipité du mélange réactionnel avec un rendement de 84 %.

Étape 2 : Tout d'abord, l'acide carboxylique du composé 8.4 a été protégé par silanisation in situ avec du N-méthyl-N-triméthylsilylacétamide ; puis il a été condensé avec l'ester activé du composé 8.3 ; enfin, l'ester de silane a été déprotégé, ce qui a donné un rendement de 79 %.

Étape 3 : Utilisez du cyanate d'éthyle 2-oxyméthyle (Oxyma Pure) et EDCI pour activer l'acide carboxylique en position 8,6, effectuez une analyse in situ烷ation de l'acide carboxylique en position 8,7 avec le N-méthyl-N-triméthylsilylacétamide, suivie d'une condensation d'amide.

Étape 4 : utilisez du Pd/C et de l'hydrogène pour éliminer le groupe protecteur Cbz ; dissoudre le trufinopeptide dans une phase aqueuse et obtenir l'API cible par séchage par pulvérisation, avec un rendement de 90 %.

3、Références

[1] Souffleur, C. ; Peterson, M. ; Shaw, JM ; Bonnar, JA ; Moniotte, E.D.F.P.; Bousmanne, MBC ; Betti, C. ; Decroos, KWL ; Ayoub, M. Compositions de trofinétide. WO 2021026066, 2021.

Remarque spéciale : cet article ne constitue pas un avis médical sur l’utilisation de médicaments. L'administration spécifique du médicament doit suivre les instructions du médecin.

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