Dasatinib

Le dasatinib est un inhibiteur essentiel de la tyrosine kinase de deuxième génération et un étalon de référence certifié largement utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique et de la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif. En tant qu'ingrédient pharmaceutique actif commercialisé sous le nom de Sprycel®, le Dasatinib est indiqué chez les patients atteints d'une maladie résistante ou intolérante à l'imatinib, ainsi que dans la LMC à chromosome Philadelphie positive nouvellement diagnostiquée. Dans les contextes de contrôle qualité pharmaceutique, le Dasatinib sert de principale norme de référence pour le profilage des impuretés, le développement de méthodes analytiques et les soumissions réglementaires. Le dasatinib est également reconnu par diverses normes d'impuretés pharmacopées et non pharmacopées, ce qui le rend indispensable pour les dépôts ANDA et les tests de contrôle qualité pour les fabricants de dasatinib générique. La substance médicamenteuse Dasatinib présente une excellente stabilité lorsqu'elle est conservée dans les conditions recommandées, avec des solutions dans le DMSO stables à –20 °C pendant 2 mois maximum. De plus, le Dasatinib fonctionne comme un inhibiteur multi-cible des kinases des familles BCR-ABL et SRC, démontrant la polyvalence thérapeutique exceptionnelle de cet échafaudage moléculaire bien caractérisé.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Dasatinib
Numéro CAS	302962-49-8
Formule moléculaire	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Poids moléculaire	488,01 g/mole
Apparence	Poudre blanche à blanc cassé
Point de fusion	275-286°C
Densité	1,408 ± 0,06 g/cm³ (prédit)
pKa	10,94 ± 0,70 (prédit)
Conditions de stockage	Scellé au sec, à conserver au congélateur à –20°C

 

Effets et fonctions

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Le dasatinib est un inhibiteur de protéine kinase qui inhibe la kinase BCR-ABL, les kinases de la famille SRC et de nombreuses autres kinases oncogènes sélectives, notamment le c-KIT, les kinases des récepteurs de l'éphrine (EPH) et le PDGF.β récepteurs. Il est principalement indiqué pour le traitement clinique des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en phases de transformation aiguë (transformations promyélocytaires aiguës et lymphoblastiques aiguës) qui sont résistants ou intolérants au mésylate d'imatinib.

 

Itinéraire synthétique

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Procédé de préparation de dasatinib, comprenant les étapes suivantes：

(1)Préparation du N-(2-chloro-6-méthylphényl)-2-[[(6-chloro-2-méthyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide : A température ambiante, 1,50 kg de 2-amino-N-(2-chloro-6-méthylphényl)-5-thiazolamide et 1,11 kg de 4,6-dichloro-2-méthylpyrimidine ont été ajoutés dans un réacteur de 50 L. 13,35 kg de tétrahydrofuranne ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été agité sous protection d'azote tout en étant refroidi entre -5°C et 10°C, la température étant maintenue dans cette plage. Du tert-butanol de sodium (quantité totale : 2,13 kg) a été ajouté par lots à des intervalles de 20 à 30 minutes, chaque ajout ne dépassant pas 10 % du volume total (maximum 200 g). Le mélange réactionnel a ensuite été laissé réagir pendant 1 à 2 heures entre -5 °C et 10 °C, puis chauffé entre 10 °C et 30 °C sous agitation jusqu'à ce que l'analyse HPLC montre le rapport du 2-amino-N-(2-chloro-6-méthylphényl)-5-thiazolamide au N-(2-chloro-6-méthylphényl)-2-[[(6-chloro-2-méthyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide ci-dessous. 1,5%. Le mélange a été refroidi entre -10°C et 10°C et 4 mol/L d'acide chlorhydrique ont été ajoutés goutte à goutte pour ajuster le pH à 6-7. Une fois terminé, une agitation continue a été réalisée pendant 1 à 2 heures entre -10°C et 10°C, suivie d'une filtration. Le gâteau de filtration a été lavé avec une quantité appropriée d’eau et de méthanol, puis séché sous vide à 50-60°C. Le composé N-(2-chloro-6-méthylphényl)-2-[[(6-chloro-2-méthyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazoliformamide a été obtenu avec un rendement de 1,636 kg (74,06 %).

 

(2)Préparation du Dabrafitinib brut : à température ambiante, ajouter 1,60 kg de N-(2-chloro-6-méthylphényl)-2-[[(6-chloro-2-méthyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide obtenu à l'étape (1), ainsi que 1,056 kg de N-hydroxyéthylpipérazine et 0,432 kg de triéthylamine, dans un réacteur de 50 L. Ajouter 5,60 kg de N-méthylpyrrolidone et agiter sous protection azotée tout en chauffant le mélange réactionnel à 70-75°C. Continuez à remuer jusqu'à ce que l'analyse HPLC montre que la concentration de N-(2-chloro-6-méthylphényl)-2-[[(6-chloro-2-méthyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolamide/dabrafitinib tombe en dessous de 0,5 %. Refroidissez ensuite le mélange entre 15 et 30 °C, ajoutez 22,4 kg de dichlorométhane et remuez pendant 0,5 à 1,0 h. Filtrer les résidus ; laver le gâteau de filtration obtenu avec une quantité appropriée de dichlorométhane, le sécher sous vide à 50-60°C pendant 4-6 h. Remettez le gâteau de filtration séché dans le réacteur, ajoutez 5,60 kg de N-méthylpyrrolidone, chauffez à 35-45°C et remuez jusqu'à dissolution. Filtrez à nouveau ; ajouter le filtrat dans le réacteur, introduire 19,2 kg de dichlorométhane sous agitation, puis refroidir à 15-30°C et agiter pendant 0,5-1,0 h. Filtrer le mélange, rincer le gâteau de filtration avec du dichlorométhane adéquat et le sécher sous vide à 50-60°C pour obtenir 1,9 kg de dabrafitinib brut avec un rendement de 96 %.

 

 

(3)Dasatinib raffiné : ajoutez 1,90 kg de dasatinib brut obtenu à l'étape (2) et 45,0 kg de méthanol anhydre au réacteur, remuez, purgez avec de l'azote et augmentez progressivement la température jusqu'au reflux tout en continuant d'agiter pendant 1 à 2 heures. Refroidissez le mélange à 59-63°C, ajoutez les germes de cristaux et remuez à 59-63°C pendant 0,5 à 1 heure. Refroidissez ensuite la solution uniformément à une vitesse de 2 à 5 °C toutes les 10 minutes jusqu'à ce que la température atteigne 5 à 10 °C, suivi d'une agitation à température constante pendant 0,5 à 1 heure. Filtrer le produit ; le gâteau de filtration résultant est lavé avec une quantité appropriée de méthanol. Le gâteau de filtration est séché sous gradient de chauffage : d'abord à 38-42°C jusqu'à poids constant, puis sous vide à 48-52°C jusqu'à poids constant, et enfin sous vide à 76-80°C jusqu'à poids constant, ce qui donne le produit final de dasatinib de 1,252 kg avec un rendement de 65,9 %. L'analyse HPLC montre une teneur en impuretés inférieure à 0,1 %.

Application

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Le dasatinib est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique résistante ou intolérante aux schémas thérapeutiques comprenant le mésylate d'imatinib.

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