Abrocitinib

L'abrocitinib est un inhibiteur sélectif de la Janus kinase 1 (JAK1) approuvé par la FDA des États-Unis en 2022 pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez les adultes et les adolescents candidats à un traitement systémique. En tant qu'ingrédient pharmaceutique actif de CIBINQO®, l'Abrocitinib est disponible en comprimés de 100 mg et 200 mg pour une administration orale une fois par jour. L'abrocitinib module la voie de signalisation JAK-STAT, impliquée dans la réponse inflammatoire sous-jacente à la dermatite atopique. Dans les contextes d'analyse et de contrôle qualité, l'Abrocitinib sert de principale norme de référence pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes et les applications de contrôle qualité pour les demandes abrégées de nouveaux médicaments (ANDA). Le profil pharmacologique bien caractérisé de l'Abrocitinib en fait un matériau de référence essentiel pour la recherche sur l'inhibition de JAK, les thérapies dermatologiques et le développement d'agents anti-inflammatoires de nouvelle génération.

Paramètres du produit

Application

PF-04965842 (Abrolitinib) est un inhibiteur oral de JAK à petite molécule une fois par jour qui inhibe sélectivement JAK1. Les inhibiteurs de JAK1 peuvent participer à la régulation de diverses cytokines impliquées dans la pathogenèse de la dermatite atopique.

Bioactivité

PF-04965842 (Abrolitinib) est un inhibiteur efficace de JAK1 avec des valeurs IC50 de 29 nM, 803 nM, > 10 000 nM et 1 250 nM contre JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, respectivement.

Itinéraire synthétique

La synthèse de l'abrocitinib commence par le cétostére 13.1, qui subit une réaction d'amination enzymatique réductrice avec la méthylamine pour former l'aminocyclobutane 13.2 ; cet intermédiaire est ensuite isolé sous forme de sel succinate avec un rendement de 74 % et avec un rapport isomère cis/trans supérieur à 99 : 1. L'amine résultante réagit avec la pyrrolylpyrimidine 13.3 pour donner le produit SNAr 13.4, qui est obtenu avec un rendement de 81 %. Le groupe ester est ensuite converti en acide hydroxylamine 13,5 correspondant via une réaction rapportée dans ChemicalBook avec un rendement de 94 %. L'acide hydroxylamine est activé à l'aide de N,N′-carbodiimide (CDI) pour faciliter le réarrangement de Lossen souhaité, suivi d'une hydrolyse acide avec de l'acide phosphorique pour donner le sel de cis-cyclobutandiamine 13,6, qui est isolé avec un rendement de 81 %. Enfin, l'amine subit une sulfonation avec le sulfonyltriazole 13,7 pour produire de l'abrocitinib (13), avec un rendement d'isolement final de 84 %.

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