Vibegron : Proposition de projet et parcours de synthèse

Présentation du projet

Le 24 décembre 2020, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé Vibeoglon pour le traitement des patients souffrant d'incontinence urinaire par impériosité (UUI), ainsi que de ceux souffrant d'hyperactivité vésicale (OAB) caractérisée par une urgence et une fréquence urinaires. Ce médicament est une petite moléculeβAgoniste des récepteurs 3-adrénergiques qui aide à détendre le muscle détrusor, permettant à la vessie de retenir plus d'urine et atténuant ainsi les symptômes de l'hyperactivité vésicale.

Vibégron Formule moléculaire :C26H28N4O3，Poids moléculaire:444.53

CAS：1190389-15-1

Nom de l'UICPA：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hydroxy(phényl)méthyl)pyrrolidin-2-yl)méthyl)phényl)-4-oxo-4,6,7,8-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine-6-carboxamide。

SsynthétiqueRsortie

En 2018, Merck a signalé la voie de synthèse du Vibeiglon, qui utilise la résolution cinétique dynamique (DKR) pour produire efficacement des aminoalcools chiraux. Par exemple, en présence d'un agent racémisant (tel qu'un catalyseur au ruthénium), la cétone est réduite enzymatiquement en alcool, tandis que la cétone n'ayant pas réagi subit une racémisation continue jusqu'à ce que toutes les cétones soient converties en alcools mono-énantiomères, atteignant un rendement théorique de 100 %.

Étape 1 : L'oxyde de tétraméthoxypipéridine oxyde l'alcool en un aldéhyde, qui est ensuite soumis à la réaction de Strecker suivie d'une protection Boc pour produire un aminonitrile racémique.

Réaction de Strecker : ① Condensation de l'aldéhyde/cétone avec l'amine : Premièrement, l'aldéhyde ou la cétone réagit avec une amine pour former une imine ; ② Réaction avec un réactif de cyanoformation : L'imine résultante réagit ensuite avec un réactif de cyanoformation pour produire du chlorure d'α-aminoacyle.

Étape 2 : La cétone racémique est obtenue par réaction du réactif de Grignard avec un groupe cyano.

Étape 3 : Cette étape implique un clivage cinétique dynamique, utilisant la kétoréductase (KRED-p301) pour convertir le (R)-385 en un aminoalcool, avec un rendement de réaction de 95 % et une énantiosélectivité (ee) allant jusqu'à 99,4 %.

Étape 4 : Couplage Sonagashira

Étape 5 : Formation de cycles intramoléculaires dans des conditions alcalines, donnant de l'alcool pyrrolidine brut

Étape 6 : Le TMS protège le groupe hydroxyle pour former un éther de siloxane, suivi d'une hydrogénation (au cours de cette étape, l'éther de siloxane à encombrement stérique assure une excellente sélectivité pour la réduction des imines, avec un rendement de 95 : 5).

Étape 7 : Formation de la liaison amide, donnant du Vebeglong avec un rendement de 93 %.

Références

[1] Xu, F. ; Kosjek, B. ; Cabirol, FL ; Chen, H. ; Desmond, R. ; Parc, J. ; Gohel, AP ; Alvizo, O. Synthèse de Vibegron activée par une cétoréductase conçue de manière rationnelle pour une réduction cinétique dynamique à pH élevé. Angew. Chim., Int. Éd. 2018, 57, 6863−6867.

[2] Edmondson, SD ; Zhu, C. ; Kar, NF ; Di Salvo, J. ; Nagabukuro, H. ; Sacré-Salem, B. ; et coll. Découverte de Vibegron : un agoniste puissant et sélectif des récepteurs adrénergiques B3 pour le traitement de l'hyperactivité vésicale. J.Méd. Chimique. 2016, 59, 609−623.