Technologie eutectique : ouvrir la porte à la R&D sur les nouveaux médicaments et les médicaments modifiés

La technologie de co-cristallisation des médicaments représente une stratégie de développement de médicaments innovante qui ne modifie pas la structure chimique du médicament d'origine ; au lieu de cela, il optimise les propriétés physico-chimiques du médicament par des moyens physiques—tels que l'amélioration de la solubilité, l'amélioration de la stabilité et l'augmentation de la biodisponibilité. Cette approche peut faciliter les effets thérapeutiques synergiques et réduire la toxicité tout en améliorant l’efficacité, aidant ainsi à relever certains défis associés aux médicaments conventionnels à base de composés et aux thérapies combinées.

Un autre avantage de la technologie de co-cristallisation des médicaments est sa capacité à contourner les barrières des brevets entourant les médicaments originaux. Étant donné que la nouvelle entité chimique formée par co-cristallisation de médicaments possède la nouveauté, la praticité et la créativité—répondant ainsi aux exigences d’examen des demandes de brevet—cette approche offre aux sociétés pharmaceutiques et aux institutions de R&D une nouvelle orientation en matière de recherche et développement, les incitant à investir davantage de ressources en R&D dans ce domaine.

Développement de médicaments eutectiques : une approche à faible risque, à faible investissement et à haut rendement pour les soumissions de NDA de nouveaux médicaments

Entresto– Novartis

Entrestoest un médicament cardiovasculaire développé par Novartis pour le traitement de l'insuffisance cardiaque ; son ingrédient actif est le LCZ696, qui est un co-cristal médicamenteux composé de sacubitril et de valsartan sodique.

En 2015, la FDA et l'Union européenne ont approuvé Nuxinuo via leur procédure d'examen accéléré, le classant comme un nouveau médicament de première classe. La percée de Nuxinuo réside dans son utilisation de la technologie eutectique pour améliorer la biodisponibilité et l'efficacité thérapeutique du médicament, lui permettant ainsi de devenir rapidement le leader du marché.

Le valsartan est un API commercialisé dans cette formulation médicamenteuse, tandis que le sacubitril est un nouvel API. Ces deux API forment un effet synergique au sein du même réseau cristallin, atteignant une efficacité clinique où « 1+1 > 2 ». Dans Noxinuo, la biodisponibilité orale du sacubitril est≥60 %, tandis que la biodisponibilité orale du valsartan est augmentée de 50 % ; de plus, aucun effet significatif induit par l’alimentation n’est observé.

En 2019, Norvasc est devenu le médicament cardiovasculaire le plus vendu de Novartis (pour l'insuffisance cardiaque chronique), générant 1,73 milliard de dollars de ventes nettes pour Novartis.—une augmentation de 68% par rapport à 2018—soulignant l'énorme potentiel commercial de la technologie eutectique.

Selon les principes directeurs publiés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, si les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) contenus dans un co-cristal ont déjà été approuvés pour des utilisations thérapeutiques spécifiques, le produit co-cristal peut ne pas nécessiter de nouveaux essais cliniques. La FDA considère ces co-cristaux comme de nouvelles formes posologiques de médicaments existants et exige la soumission d'une demande de nouveau médicament en vertu de l'article 505(b)(2), plutôt que de les classer comme des médicaments entièrement nouveaux.

Comprimés de sacubitril-aldactine sodique de Sinolite

Les comprimés de sacubitril-aliskiren sodique sont un médicament contenant du sacubitril.–l'aliskiren co-cristal, qui a soumis une demande d'enregistrement au Centre d'évaluation des médicaments (CDE) de Chine conformément aux exigences relatives aux nouveaux médicaments de catégorie 1. Sur la base des informations sur les brevets, on peut déduire que l'API–La composition co-cristalline API des comprimés de sacubitril-aliskiren sodique comprend deux ingrédients actifs : l'ingrédient actif 1 est le sacubitril, tandis que l'ingrédient actif co-cristallin 2 est le métabolite actif EXP3174 de l'aliskiren.—cela représente une nouvelle molécule active.

En comparant la relation structurelle entre le métabolite EXP3174 et l'alesanatamab, on peut en déduire que les comprimés de Sarcopénie contenant du sacubitril et de l'alesanatamab partagent des similitudes dans leur philosophie de conception de médicaments avec Nohsinto. Cependant, Xinlitai a adopté une approche unique en matière de R&D dans le domaine des médicaments.–co-cristaux de médicaments, obtenant avec succès l'approbation d'un nouveau médicament national–formulation de co-cristaux médicamenteux—une pratique qui mérite d'être imitée et de référence au sein de l'industrie pharmaceutique chinoise.

Le développement réussi de Nohsinto et de Xinlitai a ouvert de nouvelles perspectives et méthodologies pour la découverte de médicaments. Selon les rapports de l'industrie, par rapport aux délais et aux coûts traditionnels de développement de nouveaux médicaments, le calendrier de R&D pour les formulations de co-cristaux peut être raccourci de plusieurs années ; cela accélère non seulement l'accès des patients aux nouvelles thérapies, mais réduit également considérablement les coûts de R&D et de conformité réglementaire.

Médicaments eutectiques représentatifs sélectionnés déjà approuvés pour le marché

Avantages des structures eutectoïdes

La technologie eutectique permet la formation de composés eutectiques en conjuguant l'API avec un modificateur eutectique (CCF) approprié, améliorant ainsi des paramètres clés tels que la solubilité des médicaments, la biodisponibilité, la stabilité thermique et les propriétés mécaniques.

Environ 40 % des médicaments commercialisés et 90 % des nouvelles entités chimiques sont confrontés à des problèmes de solubilité, ce qui peut entraîner des déficiences cliniques importantes dans les produits existants. La technologie de co-cristallisation est cruciale pour améliorer la biodisponibilité des médicaments peu solubles et améliorer la stabilité de leurs formulations, ce qui en fait une solution privilégiée pour les composés BSC de classe II et de classe IV.

Accélérer l’approbation des médicaments et prolonger les périodes d’exclusivité commerciale：

Les médicaments modifiés via la technologie eutectique réussissent souvent les essais cliniques plus rapidement en raison de caractéristiques d'absorption améliorées, raccourcissant ainsi le délai de mise sur le marché de ces produits. La commercialisation de formulations eutectiques de médicaments offre une nouvelle approche du développement de nouveaux médicaments, est prometteuse pour alléger la nature actuelle du temps et des efforts de la R&D de nouveaux médicaments et les positionne comme une alternative viable aux produits pharmaceutiques traditionnels.

Améliore les propriétés physico-chimiques des médicaments et améliore leur stabilité.：

Les mélanges eutectiques peuvent améliorer considérablement les propriétés physico-chimiques des API—tels que le point de fusion, la solubilité, la perméabilité, la stabilité, la biodisponibilité et les propriétés mécaniques—sans perturber les liaisons covalentes au sein de l'API. Les mélanges eutectiques permettent de générer une plus grande variété de formes solides pour les produits pharmaceutiques ; en particulier pour les ingrédients pharmaceutiques actifs amorphes, à bas point de fusion, non dissociés ou présentant un faible pKa, les systèmes eutectiques constituent une approche importante pour modifier la forme solide de ces médicaments.

Réduire les coûts et améliorer l’efficacité de la production:

L’un des principaux avantages des mélanges eutectiques est que les deux composants existent sous forme cristalline, offrant une stabilité supérieure, ce qui facilite la fabrication et le stockage. Un autre avantage est que les mélanges eutectiques peuvent être préparés à l’aide de méthodes simples et peu coûteuses, sont faciles à mettre à l’échelle, réduisent les pertes pendant le processus de production, améliorent l’efficacité de la production par lots et contribuent finalement à réduire les coûts de production sur le long terme.

Technologie de préparation des eutectoïdes

Les techniques de préparation des eutectiques peuvent être globalement classées en deux types principaux : la méthode à base de solvant et la méthode sans solvant ; chaque méthode possède ses propres avantages uniques et ses scénarios d'application spécifiques. Les méthodes à base de solvants—tels que la cristallisation par évaporation, la cristallisation par refroidissement et la cristallisation par solvatation—sont réputés pour leur facilité d’utilisation et leur grande efficacité ; cependant, ils nécessitent un contrôle minutieux pour éviter la formation de solvates. En revanche, les techniques sans solvant—tels que la méthode de broyage, l'extrusion à chaud et la cristallisation induite par micro-ondes—mieux s'aligner sur les principes de la chimie verte en réduisant l'impact environnemental associé à l'utilisation de solvants.

L'identification des excipients implique généralement des tests tels que la différenciation entre les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) et les excipients, les tests d'impuretés et la confirmation des propriétés physiques. Actuellement, les méthodes couramment utilisées pour l'identification des excipients comprennent la chromatographie liquide haute performance (HPLC), la chromatographie en phase gazeuse (GC), la spectrométrie de masse (MS) et la spectroscopie d'absorption atomique (AAS).

Considérations techniques de sélection

La sélection d'une technique de préparation eutectoïde appropriée nécessite la prise en compte de plusieurs facteurs:

Propriétés des API et des ligands : solubilité, stabilité thermique et forces d'interaction intermoléculaire.

Exigences du processus : consommation d'énergie, coût, faisabilité de l'évolutivité, efficacité de la production et respect de l'environnement.

Caractéristiques du produit : influence du polymorphisme, de la distribution granulométrique et de la morphologie des cristaux sur la biodisponibilité.

Dépistage eutectoïde

Le criblage eutectique est une étape cruciale dans le développement de médicaments eutectiques ; cela a un impact direct sur les performances, la qualité et l’efficacité de la production des produits eutectiques.

Le criblage eutectique est un processus de criblage expérimental utilisé pour déterminer si les ligands eutectiques candidats (CCF) peuvent former un complexe eutectique avec l'API cible. Le criblage eutectique vise à identifier rapidement et efficacement les combinaisons de ligands et les conditions de cristallisation pouvant former des structures eutectiques stables avec l’API. Ce processus implique généralement les méthodes suivantes：

Méthode de cristallisation en suspension：

En ajoutant un excès d'API et de ligand à la solution, la formation du co-cristal peut être favorisée en exploitant la solubilité–équilibre de précipitation lors de l'agitation. L'assistance par ultrasons peut accélérer ce processus et améliorer l'efficacité du dépistage.

Méthode thermofusible：

La méthode de calorimétrie différentielle à balayage (DSC) analyse les effets thermiques observés lors du chauffage d'un échantillon pour déterminer si un phénomène eutectique se produit, confirmant ainsi la possibilité de formation d'eutectique. Cette méthode permet d'exclure rapidement les combinaisons qui ne forment pas un mélange eutectique, bien qu'une validation plus approfondie puisse être nécessaire.

Trituration：

Ce processus comprend des méthodes de broyage sec et humide, qui utilisent la force mécanique pour favoriser les interactions intermoléculaires et faciliter la formation d'eutectiques ; il convient bien au dépistage préliminaire et à la préparation à petite échelle.