Introduction
La grippe, abrégée en grippe (influenza ou grippe), est une maladie infectieuse respiratoire aiguë causée par une infection par le virus de la grippe et est devenue la maladie infectieuse virale avec le taux de mortalité le plus élevé. Le virus de la grippe appartient à la famille des Orthomyxoviridae et est un virus à ARN segmenté simple brin, de sens négatif. Les personnes âgées de 65 ans ou plus, les enfants de moins de 2 ans et les personnes atteintes de maladies respiratoires ou cardiovasculaires chroniques courent un risque plus élevé de développer des complications liées à la grippe, ce qui en fait des populations à haut risque de contracter la grippe. Actuellement, les principaux traitements pharmacologiques disponibles en Chine contre la grippe comprennent les inhibiteurs des canaux ioniques M2 (tels que l'amantadine et la rimantadine), les inhibiteurs de la neuraminidase (NA) (tels que le zanamivir et l'oseltamivir) et les inhibiteurs de l'hémagglutinine HA (par exemple l'Arbidol ; Figure 1). La vaccination est la principale méthode de prévention de la grippe.
Figure 1 Médicaments courants contre la grippe
Selon les lignes directrices 2020 sur le diagnostic et le traitement de la grippe, l'amantadine et l'oseltamivir ne sont plus recommandés en raison de la résistance des souches du virus grippal ; L'arbidol, un inhibiteur de l'hémagglutinine HA, nécessite une surveillance étroite de son efficacité et de ses effets indésirables compte tenu des données cliniques limitées.
Actuellement, les principaux médicaments disponibles pour traiter la grippe A et d'autres souches de grippe sont l'oseltamivir et le baloxavir marboxil (Xofluza) [1]. Contrairement aux inhibiteurs des canaux ioniques M2, aux inhibiteurs de la neuraminidase (NA) ou aux inhibiteurs de l'hémagglutinine HA, le baloxavir marboxil (Xofluza) est un inhibiteur sélectif de l'endonucléase cap-dépendant. Ce médicament a une longue demi-vie, ne nécessitant qu’une seule dose tout au long du traitement.
Baloxavir marboxil : son passé et son présent
Le baloxavir marboxil (Xofluza) est un promédicament métabolisé in vivo par l'arylacétamide désacétylase en sa forme active, l'acide baloxavir [1] (Figure 2a). Il a été initialement développé par SHIONOGI & CO., LTD., sur la base de modifications apportées au dorlevir, un inhibiteur de l'intégrase du VIH. Par la suite, Roche Pharmaceuticals de Suisse s'est associée à la société pour superviser conjointement le développement et la commercialisation du baloxavir, Roche étant également responsable des ventes mondiales en dehors du Japon et de Taiwan. En février 2018, il a reçu une première approbation au Japon pour le traitement des infections grippales A et B chez les patients âgés de 12 ans et plus. En décembre de la même année, la FDA approuve son autorisation de mise sur le marché. En avril 2021, l’utilisation du baloxavir a été approuvée en Chine et inscrite sur la liste nationale de remboursement des médicaments en décembre de la même année (Figure 2b). Notamment, en plus des comprimés, une formulation en suspension sèche est également disponible.
Figure 2 : Mécanisme d’action et délai d’approbation de la mise sur le marché
Synthèse industrielle deBaloxavir marboxil
【Voie de synthèse de première génération】
【Voie synthétique de deuxième génération】
【Voie synthétique de troisième génération】
Mot de clôture
La voie de synthèse établie pour le Baloxavir marboxil représente une avancée significative dans le domaine du développement de médicaments antigrippaux. Depuis l’exploration initiale en laboratoire jusqu’à la production actuelle à l’échelle industrielle, son processus de synthèse a été continuellement optimisé en termes d’économie atomique, d’efficacité des étapes et de respect de l’environnement. À l’avenir, l’introduction de technologies émergentes telles que la chimie en flux continu et la biocatalyse devraient améliorer encore son efficacité de synthèse. De plus, ce modèle réussi incite les chercheurs à concevoir et à synthétiser des médicaments antiviraux supplémentaires dotés de nouveaux mécanismes d'action, élargissant ainsi l'arsenal disponible pour faire face aux menaces mondiales de grippe.
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