Recommandation pour la voie de développement et de synthèse du Brexpiprazole

Introduction

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Les comprimés de Brexpiprazole sont un médicament antipsychotique atypique principalement utilisé pour le traitement de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et le trouble bipolaire. Il agit en modulant l’équilibre des neurotransmetteurs dans le cerveau pour soulager les symptômes psychiatriques et améliorer l’humeur des patients. Développé à l'origine conjointement par la société danoise Lundbeck Pharmaceuticals et la société japonaise Dainichi Pharma, le brexpiprazole a été approuvé par la FDA en 2015 pour le traitement de la schizophrénie et comme traitement d'appoint pour le trouble dépressif majeur. En mai 2023, la FDA américaine a élargi son indication pour inclure l'agitation chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le 28 juin 2024, le brexpiprazole a été approuvé en Chine pour le traitement de la schizophrénie. 

Numéro CAS  913611-97-9

MmoléculaireFormule  C₂₅H₂₇N₃O₂S

MmoléculaireWhuit  433.57

ChémiqueNje suis  7-(4-(4-(benzo[b]thiophén-4-yl)pipérazine-1-yl)butoxy)quinoléin-2(1H)-one.

 

RétrosynthétiqueAanalyse：

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Statut du brevet

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Le brevet principal du brexiprazole en Chine (ZL200680011923.0) expirera en avril 2026 et son marché sera confronté à la concurrence des médicaments génériques. Suite à l’approbation du brexiprazole pour la commercialisation nationale, les principales sociétés pharmaceutiques ont déjà lancé des stratégies ciblées pour conquérir des parts de marché.

 

 

Itinéraire synthétique

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（1）Substitution nucléophile en position fluor

 

（2）Le mercaptate d'éthyle et le benzaldéhyde réagissent pour former du benzothiophène (avec le groupe mercapto au niveau du carbone α attaquant le groupe aldéhyde).

 

（3）BocLa réaction de désacidification catalysée par le cuivre monovalent, où l'acide élimine le groupe Boc.

 

（4）Substitution nucléophile (le contrôle des impuretés du composé 7 est essentiel)

 

（5）Substitution nucléophile (le composé 5 peut être sélectionné comme matériau de départ, répondant aux exigences de l'ICH pour la sélection du matériau de départ).

 

 

Références

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[1] Wu, C. ; Chen, W. ; Jiang, D. ; Jiang, X. ; Shen, J. Une synthèse améliorée du dichlorhydrate de 4-(1-pipérazinyl)benzo[b]thiophène. Org. Processus Rés. Dév. 2015, 19, 555−558.

[2] Goossen, LJ ; Manjolinho, F. ; Khan, BA ; Rodriguez, N. Protodécarboxylation catalysée par Cu catalysée par micro-ondes des acides carboxyliques aromatiques. J.Org. Chimique. 2009, 74, 2620−2623.

 

 

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