Voie Synthétique du Linerixibat

Le 19 mars 2026, Linerixibat a été approuvé par la FDA pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients adultes atteints de CBP. Il s'agit du premier médicament ciblant spécifiquement le prurit lié à la CBP, avec un mécanisme d'action comme inhibiteur du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT).

1、Voie de synthèse pharmaceutique

En 2013, GSK a signalé une voie de chimie médicinale dans J. Med. Chimique. À partir du composé 1, l'élimination sélective du groupe méthyle donne le composé 2. Le groupe hydroxyle phénolique est converti en OTf, suivi d'une carbonylation pour obtenir le composé 4. La réduction du groupe ester et la bromation ultérieure donnent le bromure de benzyle 4a, qui subit ensuite une substitution pour donner le produit cible Linerixibat.

La structure du composé 1 est trop proche de celle de l’API, ce qui le rend impropre à être utilisé comme matière première enregistrée. De plus, le processus de déméthylation n'a aucune sélectivité et des composés comportant 7/8 groupes hydroxyle phénoliques (47:53) peuvent être obtenus, qui nécessitent une séparation via une préparation chirale. Les étapes suivantes sont relativement conventionnelles, et que la substitution ou l'amination réductrice soit adoptée, cela a peu d'impact sur le contrôle de l'ensemble du processus. Par conséquent, l’optimisation du processus se concentre sur la manière de préparer le composé 2.

2、Le brevet US2017210717A1 divulgue deux méthodes de synthèse. Le schéma 1 adopte la méthode de résolution classique pour construire deux centres chiraux : le 2-méthoxyacétate de phényle est traité avec du monochlorure de soufre, suivi d'une hydrolyse de l'ester et d'une réduction avec du zinc, pour obtenir le thiophénol (A). Le thiophénol (A) est utilisé pour l’ouverture du cycle époxyde de (±)-2-butyl-éthyloxirane, puis l'alcool tertiaire (B) est traité avec du chloroacétonitrile dans des conditions acides pour obtenir du chloroacétamide (C), qui est ensuite converti en intermédiaire (E) par clivage du chloroacétamide avec de la thiourée et résolution classique ultérieure avec de l'acide dibenzoyl-L-tartrique. L'intermédiaire (E) est benzoylé avec de l'acide trifluorométhanesulfonique et du chlorure de benzoyle pour obtenir l'intermédiaire (H). L'intermédiaire (H) est cyclisé, suivi d'une oxydation du sulfure en sulfone, d'une réduction ultérieure de l'imine et d'une résolution classique avec de l'acide (+)-camphorsulfonique, pour obtenir l'intermédiaire (G), qui est ensuite converti en intermédiaire (H). L'intermédiaire (H) est converti en composé cible à l'aide du procédé décrit dans la publication de brevet WO 2011/137,135.

3、Le schéma 2 divulgué dans le brevet US2017210717A1 adopte des matériaux chiraux et une méthode d'hydrogénation asymétrique pour construire des centres chiraux, qui offrent une efficacité plus élevée. L'intermédiaire L est préparé à partir de l'intermédiaire A et de la matière première chirale K. Étant donné que l'excès énantiomérique (ee) de la matière première chirale K peut être insuffisant, un dérivé de l'acide tartrique doit être ajouté pour améliorer la pureté chirale, et l'imine est réduite via une hydrogénation asymétrique. Aucun exemple n'est fourni dans le brevet, indiquant que ce procédé pourrait nécessiter une optimisation supplémentaire. En résumé, pour la synthèse du Linerixibat, le composé L ou E peut être sélectionné comme matière première, et le composé G est obtenu par amination réductrice asymétrique intramoléculaire, suivie d'une série de réactions pour préparer l'ingrédient pharmaceutique actif (API). Résumé : Actuellement, le médicament de première intention pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (PBC) est l'acide ursodésoxycholique (UDCA), et le médicament de deuxième intention, l'acide obéticholique (OCA), a été retiré du marché en raison de problèmes d'efficacité. En 2024, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)α/δ elafibranor double agoniste et le PPAR sélectifδ agoniste séladelpar. Linerixibat est le premier et actuellement le seul médicament spécifiquement approuvé pour le prurit lié à la CBP, tandis que d'autres médicaments ciblent principalement la progression de la maladie ou les indicateurs biochimiques, offrant ainsi plus d'options aux patients atteints de CBP.

En résumé, pour la synthèse du Linerixibat, le composé L ou E peut être sélectionné comme matière première, le composé G est obtenu par amination réductrice asymétrique intramoléculaire et l'API est préparé par une série de réactions.

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5-Mercapto-2-méthoxyphénol (CAS 69845-06-3) – La principale source de soufre aromatique qui établit l'échafaudage fondamental du squelette moléculaire de Linerixibat.

(±)-2-Butyl-2-éthyloxirane (CAS 22385-79-1) – L'élément constitutif clé de l'époxyde tertiaire pour la construction de la chaîne latérale alkyle, avec une utilisation documentée dans la voie de synthèse du Linerixibat (GSK2330672).

3-aminopentanedioate de diméthyle (CAS 77313-09-8) – L'élément constitutif essentiel de la chaîne latérale de l'amine qui se connecte au noyau via une amination réductrice.

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