Bédaquinline

La bédaquiline est un principe actif pharmaceutique essentiel et un étalon de référence utilisé dans le traitement de la tuberculose multirésistante (TB-MDR). En tant qu'ingrédient pharmaceutique actif de Sirturo® (fumarate de bédaquiline), la bédaquiline est indiquée pour une utilisation en thérapie combinée pour la tuberculose pulmonaire multirésistante chez l'adulte. La bédaquiline fonctionne comme un inhibiteur mycobactérien de l'ATP synthase, se liant à la fois à la sous-unité c et à laε-sous-unité de l'enzyme, épuisant ainsi l'énergie cellulaire et conduisant à la mort des cellules bactériennes. En tant que matériau de référence clé, la bédaquiline est essentielle pour le développement de méthodes analytiques, le profilage des impuretés et les tests de contrôle qualité dans la fabrication générique et les dépôts ANDA. L'échafaudage diarylquinoline unique du composé a également suscité l'intérêt dans les programmes de découverte de médicaments ciblant d'autres maladies infectieuses et a été étudié pour son potentiel contre la protéase SARS-CoV-2 3CL. La bédaquiline est fournie avec des données de caractérisation détaillées conformes aux directives réglementaires, ce qui en fait un outil indispensable pour la recherche et le développement pharmaceutique.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Bédaquiline
Numéro CAS	843663-66-1
Formule moléculaire	C₃₂H₃₁BrN₂O₂
Poids moléculaire	555,50 g/mole
Apparence	Blancsolide
Point de fusion	104℃
Point d'ébullition	702.7±60.0℃
Solubilité	Soluble dans le DMSO (10 mg/mL)
Conditions de stockage	Température ambiante

 

PharmacielogiqueAaaaction

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La bédaquiline présente une activité bactéricide équivalente contre les souches sensibles et résistantes aux médicaments de Mycobacterium tuberculosis, ainsi que des effets stérilisants significatifs sur les bactéries dormantes.

 

MmécanismeOf Aaaaction

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La cible antituberculeuse (TB) unique et spécifique de la bédaquiline est la pompe à protons de l'ATP synthase de Mycobacterium tuberculosis. L'ATP synthase est l'enzyme clé pour la synthèse de l'ATP chez Mycobacterium tuberculosis. Lorsque l’oligomère de l’ATP synthase et la sous-unité lipoprotéique c se lient à la bédaquiline, ils inhibent la synthèse de l’ATP, entraînant la mort bactérienne. Comparée aux médicaments antituberculeux existants, la bédaquiline présente un nouveau mécanisme antituberculeux et n'induit pas de résistance croisée avec les agents tuberculeux actuels. La séquence génétique codant pour la sous-unité c de l'ATP synthase est désignée atpE et sa séquence d'acides aminés est hautement conservée. La résistance à la bédaquiline chez Mycobacterium tuberculosis résulte de mutations aux positions 63 ou 66 du gène atpE, qui altèrent l'affinité de liaison de la bédaquiline avec la sous-unité c de l'ATP synthase.

 

Pharmacocinétique

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La bédaquiline est bien absorbée par voie orale, sa biodisponibilité étant deux fois supérieure à celle des conditions de jeûne lorsqu'elle est prise avec de la nourriture. Il atteint ses concentrations plasmatiques maximales au bout de 5 heures, présente un taux de liaison aux protéines plasmatiques supérieur à 99,9 % et a une demi-vie plasmatique de 173 heures. Il est largement distribué dans les tissus, avec un volume de distribution à l'état d'équilibre dépassant 1 000 L, une faible clairance et une demi-vie d'élimination de 5,5 mois. La bédaquiline est principalement déméthylée par le CYP3A4, avec un métabolisme partiel via le CYP2C8 et le CYP2C19 en métabolites 1.–8, le plus important étant le produit déméthylé M2. L'activité biologique du M2 ne représente que 1/3 à 1/6 de celle de la bédaquiline, mais elle démontre une cytotoxicité plus forte et une propension plus élevée aux troubles phospholipidiques d'origine médicamenteuse. La majorité de la bédaquiline et de ses métabolites sont excrétés dans les selles, alors que seulement 1 %–4% sont éliminés dans les urines.

 

Contactez-nous

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