Abémaciclib

L'abemaciclib est un API pivot des inhibiteurs de CDK4/6 qui a transformé le paysage thérapeutique du cancer du sein HR+/HER2-. En tant que petite molécule biodisponible par voie orale, l'Abemaciclib exerce son effet thérapeutique par l'inhibition sélective de CDK4 et CDK6, arrêtant ainsi la prolifération des cellules tumorales. La structure chimique unique de l'Abémaciclib—comportant un noyau 2-aminopyrimidine avec un substituant benzimidazole—permet un engagement puissant de la cible avec IC₅₀valeurs dans la plage nanomolaire faible. Dans la fabrication pharmaceutique, l'Abemaciclib sert de principe actif pharmaceutique final, avec des exigences de qualité strictes pour garantir la cohérence d'un lot à l'autre et l'efficacité thérapeutique. La voie de synthèse vers Abemaciclib implique généralement des réactions de couplage croisé catalysées par le palladium, notamment le couplage de Suzuki et l'amination de Buchwald-Hartwig, suivies d'une amination réductrice comme étape finale. Pour les fabricants de génériques et les instituts de recherche, Abemaciclib représente à la fois un API de grande valeur et un composé présentant un intérêt synthétique significatif, avec des efforts continus pour développer des processus de fabrication plus efficaces et évolutifs.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Abémaciclib
Numéro CAS	1231929-97-7
Formule moléculaire	C₂₇H₃₂F₂N₈
Poids moléculaire	506.59g/mole
Point d'ébullition	689.3±65.0 ℃
Densité	1.32±0,1 g/cm3
pKa	7.69±0.10
Apparence	Solide blanc à jaune
Conditions de stockage	4 °C, à protéger de la lumière

 

Iiindication

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Abémaciclib est administré en association avec le fulvestrant pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique HR-positif, HER2-négatif. Verzenio est utilisé seul pour traiter la même population de patients qui ont subi un traitement endocrinien et une chimiothérapie mais qui ont développé des métastases cancéreuses.

 

Bioactivité

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L'abémaciclib (LY2835219) est un inhibiteur du cycle cellulaire qui cible sélectivement CDK4/6, avec des valeurs IC50 de 2 nM et 10 nM dans les tests acellulaires, respectivement.

 

Itinéraire synthétique

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Sous protection d'azote, de l'azote gazeux a été barboté pendant 5 minutes dans une solution contenant du 6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-fluoro-1-isopropyl-2-méthyl-1H-benzimidazole (5 g, 15,5 mmol), du 5-(4-éthylpipérazin-1-yl)méthyl)pyridine-2-amine (3,48 g, 15,8 mmol), du carbonate de potassium (4,71 g, 34,1 mmol) et acide xanthique (179 mg, 0,3 mmol) dans du tert-butanol (25 ml). Ensuite, du tris (2-benzylidèneacétone) dipaladium (0) (142 mg, 0,2 mmol) a été ajouté et le mélange réactionnel a été chauffé à 100 °C.°C et agité pendant 19 heures jusqu'à ce que l'analyse HPLC confirme la conversion complète du composé pyrimidinobenzimidazole. Une fois terminé, le mélange a été refroidi à température ambiante, dilué avec du dichlorométhane conformément aux directives du Chemicalbook et filtré à travers un filtre en fibre de verre Whatman. Le filtrat a été extrait avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N (2× 25 ml); la phase aqueuse a été collectée, du charbon actif (250 mg) a été ajouté et agité, suivi d'une filtration (via Whatman) et le mélange a été alcalinisé avec une solution d'hydroxyde de sodium à 17 % (30 ml). Le mélange alcalinisé a ensuite été extrait deux fois avec du dichlorométhane (2× 20 ml); la phase organique a été séchée avec du sulfate de sodium anhydre, filtrée, mélangée avec du Quadrasil (800 mg), filtrée à nouveau et concentrée sous pression réduite. Le produit brut restant était un solide jaune, qui a été mis en suspension dans de l'acétone, filtré, lavé avec de l'acétone et séché sous pression réduite pour donner le produit final en poudre jaune fine. Rendement : 4,5 g (taux de rendement 57,3 %) ; Pureté chimique : 99,4 % (telle que déterminée par la surface du pic àλ = 320 nm).

 

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