Étude de dépistage de la forme cocristal‌ de Trofinetide

Aperçu du plan de recherche :

Le trofinétide est un peptide à petite molécule. Le brevet original protège sa forme cristalline de forme A (environ 2 à 4 hydrates) et le brevet est valable jusqu'au 20 juillet.42. Les clients doivent contourner les brevets originaux de type cristallin. Après recherche et analyse, il est dans une certaine mesure possible de contourner ces brevets en développant des technologies eutectiques. Cette étude nécessite le développement d’une forme cocristalline Trofinetide.

I. Objectifs de recherche :

Forme de cocristal‌ Trofinetide développée pour contourner les brevets cristallins originaux.

2. Aperçu du plan principal de recherche

Projet 1 : Criblage eutectique du Trofinetide

1. Plan de projet spécifique

1.1 Caractérisation de l'échantillon

Caractérisation des propriétés du solide : PXRD、Raman、DSC、TGA、DEP、PLM etc.

Caractérisation de la solubilité : recherche des solvants bons et indésirables du composé àfournir une base pour des expériences de dépistage ultérieures.

1.2 Prédiction du ligand eutectique

Sur la base du modèle de prédiction, une prédiction par lots est effectuée pour les API et les ligands eutectiques pharmaceutiquement acceptables, et un criblage eutectique ultérieur est effectué pour les ligands présentant une faisabilité pour la formation eutectique.

1.3 Criblage eutectique

Des expériences de criblage eutectique ont été menées à l'aide d'équipements tels que le cristalliseur parallèle Avantium Crystal 16 et le broyeur à boulets congelé entièrement automatique, comprenant, mais sans s'y limiter :

Optimiser dans une certaine mesure les conditions de préparation de tous les eutectiques obtenus lors du criblage, en agrandissant légèrement l’eutectique résultant (niveau de 0,1 g).

2.4 Optimisation et caractérisation eutectique

En modifiant le rapport molaire entre les molécules, il est possible d'obtenir différents eutectiques, et une caractérisation complète des eutectiques finaux (diffraction des rayons X sur poudre, analyse thermogravimétrique, calorimétrie différentielle à balayage, adsorption dynamique de l'eau, microscopie polarisante, etc.) est réalisée, confirmant au préalable les eutectiques présentant certains avantages.

2.5 Étude sur la stabilité et les avantages de l'eutectique

Selon l'édition 2025 des lignes directrices 9015 de la pharmacopée chinoise pour la recherche sur la forme cristalline des médicaments et le contrôle de la qualité des formes cristallines des médicaments, les facteurs d'influence de l'élément de test de stabilité doivent examiner la stabilité des états de la substance sous forme cristalline dans des conditions de température, d'humidité et de lumière élevées ; Observez si la forme cristalline de l’eutectique a subi une transcristallisation. Les eutectiques obtenus ont été examinés pour leur stabilité morphologique pendant un mois dans des conditions de température élevée (60 °C), d'humidité élevée (92,5 % RH), de lumière forte (4 500 lx) et accélérées (40 °C, 75 % HR) (échantillons prélevés à 1, 5, 10, 15 et 30 jours respectivement), en utilisant les caractérisations PXRD, Raman et TGA pour évaluer la stabilité des formes cristallines dominantes.

Stabilité cristalline avec une excellente stabilité cristalline Le test eutectique simule la solubilité à l'équilibre dans des conditions de pH gastrique et intestin grêle humain, testant principalement la solubilité à l'équilibre dans une solution d'acide chlorhydrique à pH = 1 et un tampon phosphate à pH = 6,8 à 37 °C.

2.6 Culture monocristalline de cristaux eutectiques

Selon les directives d'application eutectique de la FDA, il est nécessaire de confirmer que deux molécules existent simultanément dans le même réseau. Une culture monocristalline est donc nécessaire pour confirmer la structure.

Étape 1 : Mesurez la solubilité du solvant.

Étape 2 : À l'aide d'un cristalliseur parallèle Crystal 16 et de méthodes similaires, en employant des méthodes d'évaporation lente, de refroidissement lent et des méthodes de diffusion de solvant, sélection préliminaire des conditions susceptibles de former des monocristaux.

Étape 3 : En fonction de votre compréhension du composé, vous pouvez essayer d'autres méthodes de culture de monocristaux.

Étape 4 : Optimisez davantage les conditions obtenues à l’étape deux (et éventuellement à l’étape trois) pour cultiver des monocristaux adaptés à l’analyse structurelle.

3. Documents et formats de rapport

  Fourniture de rapports de R&D par étapes et de versions finales des rapports de R&D (en chinois).

4. Plan de projet

3、Chronologie du projet