Le 2-(1-(Éthylsulfonyl)azétidin-3-ylidène)acétonitrile est un intermédiaire pharmaceutique essentiel et une impureté liée au processus dans la synthèse industrielle du baricitinib (Olumiant®), un inhibiteur oral sélectif de Janus kinase 1 (JAK1) et JAK2 approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la dermatite atopique et de la pelade. Dans la voie de fabrication du baricitinib, le 2-(1-(éthylsulfonyl)azétidin-3-ylidène)acétonitrile subit une addition conjuguée avec un nucléophile contenant du pyrazole pour installer la chaîne latérale de l'azétidine qui est essentielle à l'affinité et à la sélectivité de liaison de JAK. En tant que partenaire clé de l'addition de Michael, le 2-(1-(Éthylsulfonyl)azétidin-3-ylidène)acétonitrile représente ainsi la passerelle chimique qui introduit le système cyclique azétidine dans la structure moléculaire du baricitinib, une transformation qui a été optimisée pour une mise à l'échelle industrielle en utilisant des voies de synthèse vertes et rentables. Dans les contextes réglementaires, le 2-(1-(éthylsulfonyl)azétidin-3-ylidène)acétonitrile est officiellement désigné comme impureté A du baricitinib, impureté 20 du baricitinib et impureté 93 du baricitinib dans plusieurs catalogues de normes de référence pharmacopées et commerciales, ce qui en fait un matériau de référence essentiel pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes (AMV), les tests de contrôle qualité (CQ), les études de dégradation forcée et les nouveaux abrégés. Dépôts de demandes de médicaments (ANDA) pour les fabricants de baricitinib générique.
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Paramètre |
Spécification |
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Numéro CAS |
1187595-85-2 |
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Formule moléculaire |
C₇H₁₀N₂O₂S |
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Poids moléculaire |
186,23 g/mole |
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Pureté (HPLC) |
≥98 % (qualité industrielle) ; ≥95 % (qualité standard de référence) |
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Forme physique |
Solide |
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Apparence |
Solide cristallin blanc cassé à jaune pâle |
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Point de fusion |
67–69 °C |
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Point d'ébullition |
360,8 ± 52,0 °C (prédit) |
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Densité |
1,33 ± 0,1 g/cm³ (prédit) |
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pKa |
−8,49 ± 0,20 (prédit) |
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Solubilité |
Légèrement soluble dans le DMSO, légèrement soluble dans le méthanol |
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Stabilité |
Stable dans les conditions recommandées |
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Conditions de stockage |
Scellé au sec, à température ambiante, à l'abri de la lumière |
La synthèse du 2-(1-(éthylsulfonyl)azétidin-3-ylidène)acétonitrile se déroule via une séquence en trois étapes à partir du 3-oxoazétidine-1-carboxylate de tert-butyle. Les transformations clés incluent la réaction de Horner-Wittig (ou Horner-Emmons) pour installer le nitrile-alcène exocyclique, la déprotection du groupe N-Boc dans des conditions acides et la sulfonamidation finale avec du chlorure d'éthanesulfonyle.
Une solution de cyanométhylphosphonate de diéthyle est déprotonée avec une base appropriée (par exemple, hydrure de sodium, tert-butoxyde de potassium) dans un solvant aprotique tel que le THF ou le DMF. Du 3-oxoazétidine-1-carboxylate de tert-butyle est ajouté et le mélange réactionnel est agité pour permettre la formation de la double liaison exocyclique via l'oléfination de Horner-Emmons, donnant du 3-(cyanométhylène)azétidine-1-carboxylate de tert-butyle.
Une solution de 3-(cyanométhylène)azétidine-1-carboxylate de tert-butyle dans de l'acétonitrile et une solution aqueuse de HCl 3N est agitée à température ambiante pendant 18 heures pour effectuer l'élimination du groupe protecteur Boc, donnant l'intermédiaire azétidine libre sous forme de chlorhydrate.
Entre 0 °C et 10 °C, ajoutez de la N,N‑diisopropyléthylamine (4,5 ml) à une solution de chlorhydrate de 3‑(cyanométhylène)azétidine (1,5 g) dans de l'acétonitrile (50 ml). Remuer pendant 10 minutes. Ajoutez ensuite du chlorure d'éthanesulfonyle (2,22 g) goutte à goutte en 5 minutes tout en maintenant la température entre 0°C et 5°C. Chauffer lentement le mélange réactionnel jusqu'à 20-25°C et agiter pendant 16 heures. Retirer l'acétonitrile sous pression réduite à 40–45°C. Dissoudre le résidu dans du dichlorométhane (50 ml) et laver avec une solution saturée de chlorure de sodium (30 ml). Retirer le dichlorométhane sous pression réduite à 40 °C pour obtenir le 2-(1-(éthylsulfonyl)azétidin-3-ylidène)acétonitrile comme produit final.
Conservez le 2-(1-(Éthylsulfonyl)azétidin-3-ylidène)acétonitrile dans un récipient hermétiquement fermé, à l'abri de la lumière, placé dans un endroit sec à température ambiante. Gardez le récipient scellé lorsqu'il n'est pas utilisé pour empêcher la pénétration de l'humidité. Ne pas stocker à proximité d'agents oxydants forts ou de bases fortes, qui pourraient dégrader le groupe éthylsulfonyle ou induire des réactions secondaires au niveau de la double liaison exocyclique.
Durée de conservation : 2 ans à conserver comme recommandé dans un récipient fermé à température ambiante, à l'abri de la lumière.
Précautions de manipulation : Utiliser dans un endroit bien ventilé (hotte). Portez des gants résistant aux produits chimiques, des lunettes de sécurité et une blouse de laboratoire. Évitez de générer de la poussière. Après manipulation, se laver soigneusement les mains. Reportez-vous à la fiche de données de sécurité (FDS) pour obtenir des informations de sécurité complètes.
En tant qu'intermédiaire électrophile clé dans la voie de synthèse du baricitinib, ce composé subit une addition conjuguée avec un nucléophile contenant du pyrazole pour installer la chaîne latérale de l'azétidine essentielle à l'affinité de liaison avec JAK. Les fabricants de génériques et les CMO ont besoin de matériaux cohérents et de haute pureté pour garantir l'équivalence des API et la conformité réglementaire.
Ce composé est officiellement désigné comme impureté baricitinib A, impureté baricitinib 20 et impureté baricitinib 93 dans plusieurs catalogues de normes de référence commerciales. Les laboratoires d'analyse, les CRO et les fabricants de génériques l'utilisent comme norme de référence certifiée pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes (AMV), les tests de contrôle qualité (CQ), les études de dégradation forcée, le dépôt ANDA et la production commerciale de baricitinib.
Le système nitrile α,β-insaturé de ce composé sert d'électrophile modèle pour étudier et optimiser les réactions d'addition conjuguée. Les chercheurs peuvent explorer la portée des nucléophiles (amines, pyrazoles, indoles, thiols), les systèmes catalytiques et les conditions de réaction, le groupe éthylsulfonyle fournissant une poignée intégrée pour une fonctionnalisation plus poussée.
Au-delà du baricitinib, ce composé sert d’élément de base polyvalent pour la construction de petites molécules contenant de l’azétidine ciblant d’autres kinases et cibles thérapeutiques. Le motif 3-ylidèneacétonitrile permet l'introduction rapide de divers nucléophiles, tandis que le groupe éthylsulfonyle peut être remplacé ou modifié pour ajuster les propriétés physicochimiques.
Pour les fabricants de génériques déposant une demande abrégée de nouveau médicament (ANDA) pour le baricitinib, cette norme de référence d'impuretés est un élément essentiel de l'ensemble de validation des méthodes analytiques - utilisée dans les tests d'adéquation du système, les études de spécificité et le profilage des impuretés dans le cadre de la validation des méthodes conformes à l'ICH Q2(R1).
Utilisé pour développer, valider et transférer des méthodes HPLC et UPLC pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux baricitinib. Prend en charge l'évaluation de la sélectivité, la détermination LOD/LOQ, les études d'exactitude et de précision et les tests de robustesse pour le contrôle qualité commercial.
Utilisé comme marqueur d'impuretés dans les études de dégradation forcée (conditions de stress oxydatif, thermique, photolytique, hydrolytique et basique/acide) pour surveiller la formation d'impuretés liées au processus et pour confirmer le pouvoir indicateur de stabilité des méthodes analytiques pour les formulations de baricitinib.
Les chimistes des procédés pharmaceutiques utilisent cet intermédiaire pour l’optimisation des réactions, la cartographie des impuretés et le développement de voies de fabrication commerciale évolutives pour le baricitinib. Cosperpharm fournit des données de caractérisation et un support de processus pour une mise à l'échelle transparente du laboratoire à l'usine pilote.
Ce composé a fait l'objet d'un développement de processus dédié axé sur des voies de synthèse vertes et rentables pour la production de baricitinib à l'échelle industrielle. Les chercheurs et les chimistes des procédés étudient sa synthèse comme modèle d’optimisation de séquences multi-étapes avec un impact environnemental minimal.
Les CRO et CDMO effectuant le profilage des impuretés, la validation des méthodes, le transfert de méthodes analytiques ou les études de stabilité pour les programmes clients du baricitinib s'appuient sur des étalons de référence certifiés pour fournir des données défendables à leurs clients pharmaceutiques.
Obtenir du 2-(1-(Éthylsulfonyl)azétidin-3-ylidène)acétonitrile de haute pureté pour votre programme de baricitinib est simple. Cosperpharm élimine les frictions liées à l’approvisionnement en intermédiaires critiques et en normes de référence.
Adresse
No. 2 Yangguang 3rd Road, parc industriel du cycle chimique de Duodao, ville de Jingmen, province du Hubei, Chine
Tél
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