1-(1-éthoxyéthyl)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole

Le 1-(1-éthoxyéthyl)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole est un intermédiaire pharmaceutique clé et une impureté de procédé dans la synthèse industrielle du baricitinib (Olumiant®), un inhibiteur sélectif de la Janus kinase (JAK1/JAK2) approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la dermatite atopique et de l'alopécie. areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. En tant qu'ester boronique, le 1-(1-éthoxyéthyl)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole participe aux réactions de couplage croisé Suzuki-Miyaura catalysées par le palladium avec des halogénures d'aryle et d'hétéroaryle, permettant l'installation de divers substituants aromatiques sur l'échafaudage du pyrazole lors de l'assemblage de l'API du baricitinib. Le groupe protecteur EE acid-labile sur l'azote du pyrazole du 1-(1-éthoxyéthyl)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole permet une déprotection orthogonale dans des conditions acides légères, facilitant la fonctionnalisation séquentielle du cycle pyrazole sans compromettre l'intégrité des fractions sensibles ester boronique. De plus, le 1-(1-éthoxyéthyl)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole est officiellement désigné comme baricitinib impureté 24 (Baricitinib Impurity 24), ce qui en fait une norme de référence indispensable pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes (AMV), les applications de contrôle qualité (CQ) pour les demandes abrégées de nouveaux médicaments (ANDA) et les processus de production commerciale. du baricitinib

Paramètres du produit

Itinéraire synthétique

Préparation via échange métal‑halogène et borylation

La synthèse du 1-(1-éthoxyéthyl)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole se déroule par échange dirigé métal-halogène du 4‑bromo‑1-(1-éthoxyéthyl)-1H‑pyrazole, suivi d'un piégeage avec un électrophile du bore.

Procédure (du protocole ChemicalBook) :

1. Dans une atmosphère inerte (azote ou argon), chargez un récipient de réaction pré-séché avec un complexe de chlorure de lithium et de chlorure d'isopropylmagnésium (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 M dans du THF, 6,32 ml, 8,22 mmol) à température ambiante.

2.Ajoutez lentement le 4‑bromo‑1-(1-éthoxyéthyl)-1H‑pyrazole (1,00 g, 4,56 mmol) goutte à goutte à la solution agitée.

3..Agitez le mélange réactionnel à température ambiante pendant 16 heures pour assurer un échange métal-halogène complet.

4. Refroidir le mélange réactionnel à −20°C.

5.Ajoutez du 2‑méthoxy‑4,4,5,5‑tétraméthyl‑1,3,2‑dioxaborolane (1,73 g, 10,95 mmol) à l'aide d'une seringue.

6. Réchauffez lentement le mélange réactionnel à température ambiante et remuez pendant 2 heures supplémentaires.

7. Éteignez la réaction en ajoutant une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (15 ml). Un précipité blanc se forme.

8. Diluer le mélange avec de l'eau supplémentaire (20 ml) et extraire avec de l'hexane (2 × 140 ml).

9. Combiner les phases organiques et laver séquentiellement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure.

10. Sécher la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre, filtrer et concentrer le filtrat sous pression réduite.

FAQ

Q1 : Le 1-(1-éthoxyéthyl)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole est-il identique au baricitinib ?

R : Le n° 1-(1-éthoxyéthyl)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole est un intermédiaire ester boronique utilisé dans la synthèse du baricitinib (Olumiant®), et non l'API final. Le baricitinib est la substance médicamenteuse complète formée après le couplage croisé de Suzuki, la déprotection du groupe EE et d'autres étapes de fonctionnalisation.

Q2 : Ce composé est-il destiné à la consommation humaine ?

R : Le n° 1-(1-éthoxyéthyl)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole est fourni comme intermédiaire chimique et étalon de référence analytique destiné uniquement à la recherche et à la fabrication pharmaceutique. Il n'est pas destiné à la consommation humaine, à l'administration thérapeutique ou aux applications in vivo.

Scénarios d'application

1.Intermédiaire API Baricitinib

En tant qu'élément constitutif clé de l'ester boronique, ce composé participe à la réaction de couplage croisé Suzuki-Miyaura qui installe la chaîne latérale du pyrazole sur le noyau du baricitinib. Les fabricants de génériques et les CMO ont besoin de matériaux cohérents et de haute pureté pour garantir l'équivalence des API et la conformité réglementaire.

2. Étalon de référence de l'impureté 24 du baricitinib

Ce composé est désigné Baricitinib Impurity 24. Les laboratoires d'analyse, les CRO et les fabricants de génériques l'utilisent comme étalon de référence certifié pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes (AMV), les tests de contrôle qualité (CQ), les études de dégradation forcée, le dépôt ANDA et la production commerciale de baricitinib.

3. Échafaudage d'ester de pinacol d'acide pyrazole‑4‑boronique

L'ester boronique en position 4 permet le couplage croisé Suzuki-Miyaura avec des halogénures d'aryle et d'hétéroaryle pour générer divers dérivés de pyrazole 4-substitués. Cet échafaudage est utilisé pour créer des bibliothèques de composés ciblant les kinases JAK et d’autres enzymes liant le pyrazole.

4. Méthodologie de couplage croisé Suzuki-Miyaura

Le composé sert de substrat modèle pour développer et optimiser les conditions de couplage croisé Suzuki-Miyaura, y compris le criblage du catalyseur (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), l'optimisation des bases (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) et la sélection des solvants (dioxane/eau, THF/eau, DMF).

5. Chimie du groupe protecteur EE

Le groupe 1-(1-éthoxyéthyle) fournit une étude de cas pour les stratégies de groupes protecteurs orthogonaux en chimie hétérocyclique. Les chercheurs utilisent ce composé pour démontrer la déprotection sélective de l’EE dans des conditions acides légères en présence d’une fonctionnalité Bpin stable aux bases.

6. Prise en charge du dépôt réglementaire ANDA / NDA

Pour les fabricants de génériques déposant une ANDA pour le baricitinib, cet étalon de référence d'impuretés est un élément essentiel du package de validation des méthodes analytiques - utilisé dans les tests d'adéquation du système, les études de spécificité et le profilage des impuretés dans le cadre de la validation des méthodes conformes à la norme ICH Q2(R1).

7. Développement et validation de méthodes analytiques

Utilisé pour développer, valider et transférer des méthodes HPLC et UPLC pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux baricitinib. Prend en charge l'évaluation de la sélectivité, la détermination LOD/LOQ, les études d'exactitude et de précision et les tests de robustesse.

8. Études sur la dégradation forcée

Utilisé comme marqueur d'impuretés dans les études de dégradation forcée (conditions de stress oxydatif, thermique, photolytique, hydrolytique et basique/acide) pour surveiller la formation d'impuretés liées au processus et pour confirmer le pouvoir indicateur de stabilité des méthodes analytiques pour les formulations de baricitinib.

9. Développement et mise à l'échelle des processus

Les chimistes des procédés pharmaceutiques utilisent cet intermédiaire pour l’optimisation des réactions, la cartographie des impuretés et le développement de voies de fabrication commerciale évolutives pour le baricitinib. Cosperpharm fournit des données de caractérisation et un support de processus pour une mise à l'échelle transparente du laboratoire à l'usine pilote.

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Quelle que soit votre application – fabrication intermédiaire de baricitinib, qualification d’étalons de référence d’impuretés ou synthèse personnalisée – Cosperpharm est prêt à vous accompagner avec du matériel de qualité et un service réactif.