Ponésimod

Ponésimod est un modulateur des récepteurs S1P de nouvelle génération approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques récurrente, offrant une alternative aux agents de première classe dans cette catégorie thérapeutique. En tant qu'immunomodulateur, le Ponésimod empêche la sortie des lymphocytes des ganglions lymphatiques en antagonisant fonctionnellement S1P₁ signalisation, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes périphériques en circulation et limitant l'infiltration des lymphocytes dans les tissus cibles. Dans des études précliniques, le Ponésimod a démontré une protection contre l'inflammation des tissus médiée par les lymphocytes, a empêché la formation d'œdèmes et l'accumulation de cellules inflammatoires dans des modèles d'hypersensibilité de type retardé, et a réduit le volume de la patte et l'inflammation des articulations dans des modèles d'arthrite induits par un adjuvant. De plus, le Ponésimod a été étudié pour le traitement du psoriasis, soulignant son large potentiel dans les maladies auto-immunes et inflammatoires.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Ponésimod
Numéro CAS	854107-55-4
Formule moléculaire	C₂₃H₂₅ClN₂O₄S
Poids moléculaire	460,97 g/mole
Apparence	Solide jaune clair à jaune
Point d'ébullition	658,0 ± 65,0 °C à 760 Torr
Densité	1,30 ± 0,1 g/cm³ à 20 °C
Conditions de stockage	-20°C

 

MmécanismeOf Action

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Le ponésimod est un agoniste sélectif du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1P) (S1PR1). S1P est une molécule de signalisation intracellulaire impliquée dans divers processus biologiques, notamment la migration et la survie cellulaire. En se liant au récepteur S1P1, le ponésimod induit l'internalisation du récepteur, inhibant ainsi l'efflux lymphocytaire des ganglions lymphatiques. Cet effet réduit le nombre de lymphocytes dans le sang et limite leur migration vers les sites inflammatoires, contribuant ainsi au ralentissement de la progression de la sclérose en plaques.

 

Application

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Le Ponesimod est un médicament oral développé par Janssen Pharmaceuticals, une division de Johnson & Johnson, qui a été approuvé en 2021 pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente.

 

Itinéraire synthétique

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La synthèse du Ponésimod implique une réaction de couplage à trois composants utilisant l'isothiocyanate 16.1, la n-propylamine et le bromure de 2-bromoacétyle 16.2 pour construire le noyau thiazolidine-4-one 16.3. La régiosélectivité de cette cyclisation dépend fortement du dérivé d'acide acétique halogéné sélectionné ; dans ce cas, le bromure de 2-bromoacétyle 16,2 a démontré une régiosélectivité élevée pour le produit souhaité 16,3 (rapport 41:1, 16,3:16,4), alors que le 2-bromoacétamide présentait une sélectivité plus faible (rapport 1:10, 16,3:16,4). Ensuite, une réaction de condensation aldolique avec l'aldéhyde 16.5 a été réalisée pour donner le phénol 16.6, obtenant des rendements globalement élevés à partir de l'isothiocyanate initial 16.1. La dernière étape impliquait le couplage médié par SN2 du chloropropanediol chiral 16,7 au phénol 16,6 en présence d'une base, aboutissant à la synthèse finale du Ponésimod.

 

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