Le premier inhibiteur topique de JAK au monde pour traiter « l'eczéma des mains » – crème Delgocitinib

2026-07-14 0 Laissez-moi un message

Paramètres

CAS	1263774-59-9
MoléculaireFormule	C₁₆H₁₈N₆O
MoléculaireWhuit	310.35
Densité	1.41±0,1 g/cm³
pKa	-0,65±0.40
Conditions de stockage	Conserver à -20℃

Introduction

La crème Delgocitinib est un inhibiteur topique innovant, non stéroïdien de la pan-Janus kinase (JAK) indiqué pour les adultes atteints d'hépatite E chronique (CHE).

Ce médicament inhibe spécifiquement l'activité de JAK1, JAK2, JAK3 et de la tyrosine kinase 2 (TYK2) en bloquant la voie de signalisation JAK-STAT, supprimant ainsi diverses réponses inflammatoires qui jouent un rôle central dans la pathogenèse et les exacerbations ultérieures de l'hépatite E chronique (CHE).

Auparavant, le delgocitinib a été approuvé dans l'Union européenne, au Royaume-Uni, en Suisse et aux Émirats arabes unis pour le traitement de l'exophtalmie chronique modérée à sévère (CHE) et est disponible dans des pays comme l'Allemagne, la Suisse, le Royaume-Uni et les Émirats arabes unis.

Itinéraire synthétique

La bromolactone 128 réagit avec la benzylamine via une réaction SN2 pour formerα-amino lactone 129. L'aminolactone 129 est ensuite acylée avec du chlorure d'acyle 131 optiquement pur (préparé par traitement avec de l'acide commercial 130 et du chlorure de sulfonyle) pour donner la lactone 132. La lactone 132 est traitée avec du LHMDS pour générer un anion énol. Cet anion énol subit une réaction de substitution SN2 pour éliminer l'atome de chlore, formant ainsi de la spirolactone 133 avec une diastéréosélectivité de 98:2 et une énantiosélectivité de 96 %. Leγ-le carbone de la spirolactone 133 est attaqué par l'anhydride de phosphate de potassium, ouvrant le cycle lactone ; l'acide carboxylique résultant réagit avec l'iodure d'éthyle pour former un ester éthylique. Par la suite, le traitement avec la diéthylènetriamine libère le groupe anhydride, produisant une amine libre qui se cyclise via l'intermédiaire ester éthylique correspondant pour former le spiroamide 134. Le groupe carbonyle du spiroamide 134 est réduit à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium dans le tétrahydrofurane (THF) pour obtenir la diamine 135, qui est cristallisée sous forme de succinate avec un rendement de 86 %. La diamine 135 subit une réaction SNAr avec le chloropyrimidinopyrrole. Le groupe protecteur benzyle est éliminé par hydrogénation catalytique, ce qui donne globalement l'amine 137 avec un rendement total de 92 %. L'aminolactone 137 est ensuite amidée avec du cyanoacétapyrazole. Le produit résultant est recristallisé dans du n-butanol avec addition de 3 % en poids de BHT (butylhydroxytoluène) comme antioxydant, ce qui donne le produit final digotinib avec un rendement de 86 %, avec une pureté énantiomérique (ee) et une diastéréosélectivité (de) dépassant 99 %.

Efficacité thérapeutique

L'approbation de la FDA était basée sur deux essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo d'une durée de 16 semaines (TRIAL 1 et TRIAL 2), qui ont recruté un total de 960 patients adultes atteints d'hyperaldostéronisme surrénalien chronique (CHE) modéré à sévère qui ont présenté une mauvaise réponse ou n'étaient pas éligibles aux corticostéroïdes topiques.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de patients ayant obtenu une évaluation globale par l'investigateur du succès du traitement de l'eczéma chronique des mains (IGA-CHE) à la semaine 16, définie par un score de 0 (clairance complète) ou 1 (clairance presque complète) avec une amélioration d'au moins 2 points par rapport à l'inclusion.

Les résultats ont montré que dans TRIAL 1 et TRIAL 2, 20 % et 29 % des patients du groupe delgocitinib ont obtenu un IGA-CHE TS, contre 10 % et 7 % dans le groupe placebo.

De plus, le groupe delgocitinib a démontré des améliorations significativement meilleures des scores de prurit et de douleur dans le journal des symptômes de l'eczéma des mains (HESD) par rapport au groupe placebo.

Sécurité

En ce qui concerne la sécurité, les effets indésirables associés au delgocitinib comprennent des réactions locales (telles que douleur, picotement, prurit et érythème), des infections cutanées bactériennes (par exemple, cellulite des doigts et panaris) et la leucopénie.

Dans les essais cliniques, l'incidence des événements indésirables rapportés dans le groupe delgocitinib était inférieure et comparable à celle du groupe placebo. La FDA recommande d'éviter l'utilisation concomitante du delgocitinib avec d'autres inhibiteurs de JAK ou des immunosuppresseurs puissants pendant le traitement, et souligne l'importance de surveiller les risques d'infection et la survenue de cancers de la peau autres que le mélanome.