Chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine

Le chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine est un intermédiaire pharmaceutique critique et une impureté liée au processus largement utilisé dans la préparation de l'antidépresseur trazodone, ainsi que de la néfazodone et d'autres agents actifs sur le SNC. En tant que composé arylpipérazine, le chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine fonctionne comme le précurseur alkylant qui délivre la chaîne latérale 3-chloropropyle aux noyaux hétérocycliques tels que l'échafaudage triazolopyridinone de la trazodone ou l'unité chlorophénylpipérazine de la néfazodone. Dans les contextes réglementaires, le chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine est officiellement désigné comme trazodone impureté F dans les normes de la Pharmacopée européenne et comme composé apparenté à la néfazodone A, servant de norme de référence obligatoire pour le contrôle qualité des API et les études de dégradation forcée. La forme sel de chlorhydrate du chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine garantit une manipulation pratique, avec une solubilité aqueuse permettant son utilisation dans les tests de liaison aux récepteurs pour le criblage des ligands 5-HT1A et 5-HT2A, ainsi que la validation de la méthode analytique HPLC pour les fabricants de substances médicamenteuses trazodone dans le monde entier.

Paramètres du produit

Informations de sécurité

1. Mentions de danger

H315 : Provoque une irritation cutanée.

H319 : Provoque une sévère irritation des yeux.

H335 : Peut provoquer une irritation des voies respiratoires.

H302 : Nocif en cas d'ingestion (varie selon la formulation).

R20/21/22 : Nocif par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion.

2. Conseils de prudence

P261 : Éviter de respirer les poussières.

P264 : Laver soigneusement la peau après manipulation.

P280 : Porter des gants de protection/un équipement de protection des yeux/du visage.

P305+P351+P338 : EN CAS DE CONTACT AVEC LES YEUX — rincer soigneusement avec de l'eau pendant plusieurs minutes, retirer les lentilles de contact le cas échéant, continuer à rincer.

P302+P352 : EN CAS DE CONTACT AVEC LA PEAU — laver abondamment à l'eau.

P332+P313 : En cas d'irritation cutanée, consulter un médecin.

P337+P313 : Si l'irritation oculaire persiste, consulter un médecin.

P362+P364 : Enlever les vêtements contaminés et les laver avant réutilisation.

3. Codes de sécurité

S26 : En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment à l'eau et consulter un médecin.

S37/39 : Porter des gants appropriés et une protection des yeux/du visage.

S24/25 : Éviter le contact avec la peau et les yeux.

Assurance qualité des produits

Cosperpharm maintient un système d'assurance qualité rigoureux pour le chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-4-(3-chloropropyl)pipérazine qui répond aux attentes de la fabrication d'intermédiaires pharmaceutiques et des applications d'étalons de référence :

1. Publication analytique complète

Chaque lot est soumis à des tests par rapport aux spécifications établies : pureté HPLC (≥98 % pour la qualité commerciale ; ≥97 % pour la qualité de référence), point de fusion (198-203°C, lit.), teneur en eau (Karl Fischer), analyse du solvant résiduel (GC) et vérification de l'apparence (poudre blanche à blanc cassé). Le cas échéant, une confirmation LC-MS de l’identité moléculaire est fournie. La vérification de la forme physique garantit que le matériau est une poudre cristalline – et non de l’huile – comme l’exige une manipulation cohérente.

2. Traçabilité complète des lots

De l'approvisionnement en matières premières (1-(3-chlorophényl)pipérazine et 1-bromo-3-chloropropane provenant de fournisseurs qualifiés) en passant par l'alkylation, la formation de sel, la cristallisation, le séchage et l'emballage final, chaque étape est documentée et entièrement traçable. Chaque lot reçoit un numéro de lot unique avec des échantillons de rétention conservés conformément aux procédures qualité de Cosperpharm.

3. Programme de surveillance de la stabilité

Des études de stabilité en cours dans les conditions recommandées par l'ICH (stockage à long terme entre 2 et 8 °C ; accéléré à 25 °C/60 % HR ou 40 °C/75 % HR selon le cas) sont menées sur des lots représentatifs. Les résumés de stabilité sont mis à jour régulièrement, avec des ensembles de données complets disponibles pour prendre en charge les soumissions réglementaires des clients.

4.Documentation prête pour une utilisation réglementaire

Chaque expédition comprend un certificat d'analyse (COA) avec la pureté et les données physiques spécifiques au lot. Pour les clients nécessitant une certification de matériaux de référence pour les dépôts ANDA, Cosperpharm fournit sur demande des packages de documentation prêts pour le DMF, des rapports de validation de méthode, des données de stabilité et des accords de qualité personnalisés. Documentation pour l'USP et la Ph. Eur. L’alignement des normes est disponible.

5.Droits d'audit indépendant

Les clients qualifiés sont invités à auditer les installations de fabrication et de contrôle qualité de Cosperpharm. Veuillez contacter notre équipe réglementaire pour planifier un audit. La certification ISO et la documentation de conformité sont disponibles sur demande.

Scénarios d'application

1. Fabrication d’API de trazodone

Ce composé est l'intermédiaire alkylant essentiel pour la synthèse de la trazodone. La chaîne 3-chloropropyle est délivrée au noyau 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one via une substitution nucléophile, établissant le produit alkylé N-2 qui donne de la trazodone après l'élaboration finale. Cosperpharm fournit cet intermédiaire aux fabricants de génériques et aux sociétés de gestion collective produisant l'API fini.

2.Néfazodone intermédiaire

Dans la synthèse de la néfazodone, ce composé sert de précurseur à la chaîne latérale de la 3-chloropropylpipérazine, qui subit des réactions de couplage ultérieures pour assembler l'architecture moléculaire complète.

3. Étalon de référence d'impureté F de trazodone

Officiellement désigné sous le nom de Trazodone Impurity F (Ph. Eur.), ce composé est une norme de référence obligatoire pour le profilage des impuretés, les tests de contrôle de qualité (CQ) et la surveillance de la stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux trazodone. Les déclarants ANDA ont besoin de cette norme de référence pour la soumission réglementaire.

4. Composé A lié à la néfazodone

Le composé est également reconnu sous le nom de composé A associé à la néfazodone, remplissant une fonction d'étalon de référence identique pour les programmes de qualité API du chlorhydrate de néfazodone.

5. Développement et validation de méthodes

Le développement de méthodes analytiques pour les tests de pureté HPLC/UPLC de l'API de trazodone nécessite cette norme d'impureté pour la validation des méthodes, les études de spécificité, les déterminations LOD/LOQ et les tests d'adéquation du système. Également utilisé pour le développement de méthodes TLC.

6. Études sur la dégradation forcée

Utilisé comme marqueur d'impuretés dans les études de dégradation forcée (stress oxydatif, thermique, photolytique, hydrolytique) pour confirmer le pouvoir indicateur de stabilité des méthodes analytiques et pour surveiller les voies de formation d'impuretés dans des conditions de stress.

7. Tests de liaison aux récepteurs

Enquête sur l'affinité de liaison aux récepteurs de sérotonine 5-HT1A et 5-HT2A (valeurs Ki sub-nanomolaires à faibles nanomolaires pour les dérivés optimisés). La structure mère est également métabolisée in vivo en 1-(m-chlorophényl)pipérazine (mCPP), un métabolite pharmacologiquement actif responsable de certains effets sérotoninergiques de la trazodone.

8.Synthèse de bibliothèque de substitution nucléophile

Le chlore terminal sur la chaîne propyle subit une substitution nucléophile par des amines, des thiols, des azides et des alcoxydes, permettant la construction de diverses bibliothèques de composés à base de pipérazine pour la découverte de médicaments pour le SNC. Le composé est particulièrement utile pour générer de nouveaux ligands 5-HT2C et des modulateurs associés des récepteurs de sérotonine.

9. Développement et mise à l’échelle du processus

Les chimistes des procédés pharmaceutiques utilisent cet intermédiaire pour l’optimisation des réactions, la cartographie du devenir des impuretés et le développement de voies de fabrication commerciale. Cosperpharm fournit des données de caractérisation et un support de processus pour une mise à l'échelle transparente.

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