La 3-quinuclidinone est un élément constitutif chiral essentiel et un intermédiaire pharmaceutique dans la synthèse industrielle de plusieurs médicaments cliniquement approuvés, notamment le succinate de solifénacine, antagoniste des récepteurs muscariniques M₃ (Vesicare®), un traitement de première intention du syndrome de la vessie hyperactive. Le groupe cétone de la 3-Quinuclidinone subit une réduction enzymatique ou chimique stéréosélective pour produire du (R)-3-quinuclidinol avec des rendements documentés de 94 à 100 % et un excès énantiomérique supérieur à 99,9 %, établissant la 3-Quinuclidinone comme substrat définitif pour la fabrication de l'alcool chiral qui sert de pharmacophore critique dans la solifénacine et l'antagoniste muscarinique, le revatropate. En tant qu'intermédiaire synthétique polyvalent, la 3-Quinuclidinone est également utilisée comme élément de base clé dans la préparation de l'agoniste muscarinique céviméline (Evoxac®), prescrit pour la xérostomie et le syndrome de Sjögren, ainsi que de l'antagoniste des récepteurs 5-HT₃, le chlorhydrate d'azasétron et de l'antihistaminique méquitazine. Dans les contextes réglementaires de contrôle qualité, la 3-Quinuclidinone est officiellement désignée comme composé 22 apparenté à la solifénacine, ce qui en fait une norme de référence d'impuretés essentielle pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes, les tests de contrôle qualité (CQ), les études de dégradation forcée et les dépôts de demandes abrégées de nouveaux médicaments (ANDA) pour les fabricants de solifénacine générique. Au-delà des thérapies muscariniques, les dérivés de la 3-quinuclidinone ont été largement étudiés en tant que réactivateurs des protéines p53 mutantes pour le traitement du cancer et en tant qu'antagonistes des récepteurs nicotiniques α7 de l'acétylcholine (nAChR), illustrant la grande polyvalence thérapeutique de l'échafaudage rigide de la quinuclidine.
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Paramètre |
Spécification |
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Nom du produit |
3-Quinuclidinone |
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Numéro CAS |
3731-38-2 |
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Formule moléculaire |
C₇H₁₁NON |
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Poids moléculaire |
125,17 g/mole |
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Pureté (HPLC) |
≥98,0 % (qualité standard ); ≥99,0% (sur demande) |
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Forme physique |
Solide cristallin |
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Apparence |
Poudre/cristaux blancs à blanc cassé à jaune pâle |
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Point de fusion |
200 °C (allumé) |
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Point d'ébullition |
204,9 ± 23,0 °C (prédit) à 760 mmHg |
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Densité |
1,12 ± 0,1 g/cm³ (prédit) |
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Point d'éclair |
78,1 °C |
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Pression de vapeur |
0,3 ± 0,4 mmHg à 25 °C |
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pKa (acide conjugué) |
6,73 ± 0,20 (prédit) ; 7.2 (expérimental) |
Chaque lot subit :
● Chromatographie en phase gazeuse (GC) – pureté ≥97,0 %
● Titrage non aqueux – pureté ≥97,0 %
● Indice de réfraction – analyse de confirmation
● RMN ¹H – vérification structurelle
● Apparence – liquide clair incolore à jaune clair à orange clair
Un COA complet, une fiche signalétique (avec des informations complètes sur le SGH) et un certificat d'origine accompagnent chaque expédition.
R : La 3-quinuclidinone est le précurseur clé du (R)- et du (S)-3-quinuclidinol, les éléments constitutifs chiraux utilisés dans plusieurs médicaments cliniquement approuvés. Le (R)-3-Quinuclidinol est le pharmacophore essentiel de la solifénacine (vessie hyperactive) et du revatropate, tandis que le mélange racémique est utilisé dans la céviméline (xérostomie) et l'azasétron (nausées induites par la chimiothérapie).
R : Dans les conditions de stockage recommandées (scellé, 2 à 8 °C, sec, sous atmosphère inerte), la 3-Quinuclidinone a une durée de conservation de 2 ans à compter de la date de fabrication. Pour un stockage de longue durée (>12 mois), un congélateur à −20 °C est recommandé pour préserver une stabilité optimale. Les données de l'étude de stabilité étayant cette allégation de durée de conservation sont disponibles sur demande.
En tant que substrat définitif de l'énantiopur (R)-3-quinuclidinol, la 3-quinuclidinone subit une réduction stéréosélective pour produire l'alcool chiral qui est ensuite estérifié avec l'acide (S)-1-phényl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-2-carboxylique pour former le succinate de solifénacine (Vesicare®), un traitement de première intention pour le syndrome de la vessie hyperactive.
Le groupe cétone de la 3-Quinuclidinone est réduit en alcool racémique, qui est ensuite converti en intermédiaire thiol ester, produisant finalement le chlorhydrate de céviméline – un agoniste muscarinique prescrit pour la xérostomie (bouche sèche) chez les patients atteints du syndrome de Sjögren et pour la xérostomie radio-induite.
La 3-quinuclidinone est un élément clé de la synthèse du chlorhydrate d'azasétron, un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT₃ utilisé pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC).
La 3-quinuclidinone est utilisée comme intermédiaire dans la synthèse de la méquitazine, un antagoniste des récepteurs de l'histamine H₁ à action prolongée utilisé dans le traitement de la rhinite allergique, de l'urticaire et d'autres affections allergiques.
En tant que composé officiel apparenté à la solifénacine 22, la 3-Quinuclidinone est utilisée comme étalon de référence certifié pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes (AMV), les tests de contrôle qualité (CQ), les études de dégradation forcée et le dépôt ANDA pour les fabricants de solifénacine générique.
La 3-quinuclidinone est la matière première pour la synthèse du (R)-3-quinuclidinol, le pharmacophore essentiel du revatropate — un antagoniste muscarinique M₁/M₃ en cours de développement pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).
Développement de processus de réduction enzymatique La 3-quinuclidinone sert de substrat modèle pour le développement et l'optimisation des processus de réduction asymétrique catalysés par la kétoréductase (KRED) afin de produire du (R)-3-quinuclidinol. Les conversions documentées atteignent un rendement de 94 à 100 % et un ee >99,9 %, ce qui représente une référence pour la biocatalyse industrielle.
Les dérivés de la 3-quinuclidinone ont été largement étudiés en tant que réactivateurs des protéines p53 mutantes qui ont tendance à s'accumuler à des niveaux élevés dans les tumeurs. Ces composés sont étudiés en tant que nouveaux traitements anticancéreux destinés aux patients souffrant de divers types de tumeurs solides.
Les dérivés de la 3-quinuclidinone oxime et les hydroxylamines associées ont été synthétisés et testés pour l'activité muscarinique M₃, tandis que les composés de quinuclidine apparentés sont connus pour agir comme antagonistes des récepteurs nicotiniques α7 de l'acétylcholine (nAChR), avec des applications potentielles dans les troubles neuropsychiatriques.
Pour les fabricants de génériques déposant des demandes abrégées de nouveau médicament pour le succinate de solifénacine, la 3-Quinuclidinone (composé 22 apparenté à la solifénacine) est une norme de référence d'impuretés essentielles utilisée dans la validation des méthodes analytiques, y compris les tests d'adéquation du système, les études de spécificité et le profilage des impuretés dans le cadre de la validation conforme à l'ICH Q2(R1). Cosperpharm fournit sur demande des packages de documentation prêts pour le DMF, des résumés de stabilité et des accords de qualité personnalisés.
Essentiel pour le développement, la validation et le transfert de méthodes HPLC et UPLC pour la substance et le produit médicamenteux solifénacine, céviméline et azasetron. Prend en charge l'évaluation de la sélectivité, la détermination LOD/LOQ, les études d'exactitude et de précision et les tests de robustesse pour le contrôle qualité commercial.
Utilisé comme marqueur d'impuretés dans les études de dégradation forcée (conditions de stress oxydatif, thermique, photolytique, hydrolytique et basique/acide) pour surveiller la formation d'impuretés liées au procédé et pour confirmer le pouvoir indicateur de stabilité des méthodes analytiques pour les formulations de solifénacine.
Les chimistes des procédés pharmaceutiques utilisent cet intermédiaire pour l'optimisation des réactions, la cartographie des impuretés et le développement de voies de fabrication commerciales évolutives pour les antagonistes muscariniques et d'autres médicaments à base de quinuclidine. Cosperpharm fournit des données de caractérisation et un support de processus pour une mise à l'échelle transparente du laboratoire à l'usine pilote.
Les CRO et CDMO effectuant le profilage des impuretés, la validation des méthodes, le transfert de méthodes analytiques ou les études de stabilité pour les programmes clients de solifénacine s'appuient sur des étalons de référence certifiés pour fournir des données défendables à leurs clients pharmaceutiques.
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Adresse
No. 2 Yangguang 3rd Road, parc industriel du cycle chimique de Duodao, ville de Jingmen, province du Hubei, Chine
Tél
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