((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldécanoate)

Le ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC‑0315) est un lipide aminé ionisable synthétique qui joue un rôle essentiel dans la formation de nanoparticules lipidiques (LNP) pour l'administration de vaccins à ARNm. En tant que composant du vaccin à ARNm du SRAS-CoV-2 Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®), le ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) assure un assemblage efficace du vaccin, protège l'ARNm d'une dégradation prématurée et favorise la libération de l'acide nucléique dans le cytoplasme pour un traitement ultérieur après l'endocytose. Structurellement, le ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldécanoate) présente quatre queues alkyles saturées ramifiées liées via des liaisons ester biodégradables à un groupe de tête amine ionisable central, lui conférant une géométrie moléculaire en forme de cône qui facilite la déstabilisation de la membrane endosomale. Dans les formulations LNP, le ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) est combiné avec du DSPC, du cholestérol et du PEG-lipide (ALC-0159) dans un rapport molaire de 46,3 : 9,4 : 42,7 : 1,6 pour produire le vaccin commercial.

Paramètres du produit

Avantages du produit

1. Composant LNP cliniquement prouvé

Le ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) est l'un des trois seuls lipides cationiques ionisables actuellement présents dans les produits thérapeutiques à ARN cliniquement approuvés, servant de composant lipidique ionisable fonctionnel du vaccin à ARNm Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) contre le SRAS-CoV-2. Son innocuité et son efficacité prouvées sur des milliards de doses administrées valident ses performances en matière d'administration d'ARNm.

2. Commutation de charge sensible au pH pour l'échappement endosomal

Le groupe de tête amine tertiaire du ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldécanoate) est neutre au pH physiologique, minimisant la toxicité non spécifique, mais devient chargé positivement dans les endosomes acides (pH ~ 5,0 à 6,5). Cette protonation dépendante du pH déclenche la déstabilisation de la membrane endosomale, permettant une libération cytosolique efficace des charges utiles d'acide nucléique encapsulées.

3. Géométrie en forme de cône pour la formation de phases non bicouches

Les quatre queues alkyles saturées ramifiées liées via des liaisons ester à un groupe de tête amine central ionisable dans le ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldécanoate) créent une géométrie moléculaire en forme de cône. Cette forme favorise la formation de phases hexagonales inverses (H₂) dans les membranes endosomales, une caractéristique structurelle directement corrélée à une évasion endosomale améliorée et à une puissance de transfection améliorée.

4. Plateforme polyvalente de distribution d’acide nucléique

Au-delà des vaccins contre le SRAS‑CoV‑2, le ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) a été utilisé avec succès dans des études précliniques sur les vaccins à ARNm contre la grippe, les vaccins personnalisés contre le cancer et les applications de thérapie génique. Ses performances validées sur diverses charges utiles d’acides nucléiques (ARNm, ARN sa, circARN, siARN) en font un lipide ionisable privilégié pour les thérapies LNP de nouvelle génération.

5. Documentation complète sur la qualité pour les soumissions réglementaires

Cosperpharm fournit du ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldécanoate) avec une caractérisation analytique complète, y compris la pureté HPLC, la RMN ¹H, la MS, la teneur en eau et l'analyse des solvants résiduels. Des packages de documentation prêts pour DMF, des résumés de stabilité et des accords de qualité personnalisés sont disponibles pour prendre en charge vos dépôts IND, NDA ou ANDA.

Itinéraire synthétique

Synthèse simplifiée en deux étapes

La synthèse du ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldécanoate) (ALC‑0315) a été décrite dans la littérature, et une voie simplifiée en deux étapes a récemment été proposée pour une fabrication économique.

Étape 1 — Alkylation (Condensation) :

L'acide 2‑hexyldécanoïque réagit avec un excès quadruple de 1,6‑dibromohexane dans le DMF en présence de potasse (K₂CO₃). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant trois jours. Le produit de la réaction de condensation est isolé par chromatographie sur gel de silice avec un rendement de 85%. Le taux de récupération du dibromohexane est de 52 %.

Étape 2 — Amination réductrice :

L'intermédiaire ester bromoalkylique est ensuite mis à réagir avec du 4‑aminobutanol en présence d'un agent réducteur (par exemple, le triacétoxyborohydrure de sodium) pour former la structure amine tertiaire finale. Le produit cible est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un gradient de méthanol dans du chlorure de méthylène pour donner ALC-0315.

Assurance qualité chez Cosperpharm

Chaque lot subit :

● Chromatographie en phase gazeuse (GC) – pureté ≥97,0 %

● Titrage non aqueux – pureté ≥97,0 %

● Indice de réfraction – analyse de confirmation

● RMN ¹H – vérification structurelle

● Apparence – liquide clair incolore à jaune clair à orange clair

Un COA complet, une fiche signalétique (avec des informations complètes sur le SGH) et un certificat d'origine accompagnent chaque expédition.

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