Raltitrexed

Le raltitrexed est un agent antinéoplasique antimétabolite qui agit comme un inhibiteur spécifique de la thymidylate synthase. En tant qu'analogue du folate de quinazoline, le Raltitrexed inhibe la synthèse de l'ADN en bloquant la conversion du monophosphate de désoxyuridine en monophosphate de thymidine. Le raltitrexed est transporté dans les cellules via le transporteur de folate réduit (RFC) et est largement polyglutamé au niveau intracellulaire, augmentant ainsi son pouvoir inhibiteur et sa durée d'action. Cette polyglutamation permet au Raltitrexed d'obtenir une inhibition durable de la thymidylate synthase même après une diminution des concentrations plasmatiques. Le raltitrexed et ses impuretés associées servent de normes de référence critiques pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes (AMV) et le contrôle qualité (CQ) dans les dépôts ANDA.

Paramètres du produit

Application

Le raltitrexed est un inhibiteur de la thymidylate synthase. Il a un effet inhibiteur relativement fort sur les lignées cellulaires du cancer du côlon et est utilisé comme agent unique pour le traitement du cancer avancé du côlon et du rectum chez les patients qui ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie combinée et qui ne conviennent pas au fluorouracile (5-Fu)/folinate de calcium.

Itinéraire synthétique

La 2,6-diméthyl-4(3H)-quinazolinone (I) subit une N-alkylation avec du chlorure de pivaloyloxyméthyle, suivie d'une bromation avec du N-bromosuccinimide, pour obtenir la 6-(bromométhyl)-2-méthyl-3-[(pivaloyloxy)méthyl]-4(3H)-Chemicalbook quinazolinone (III). (III) se condense avec l'ester diéthylique de l'acide N-[5-méthylaminothiophène-2-carbonyl]-L-glutamique (IV), le produit résultant V est agité et hydrolysé avec une solution aqueuse d'éthanol d'hydroxyde de sodium à température ambiante, tandis que le groupe protecteur est éliminé simultanément, puis acidifié pour obtenir le produit..

PharmacologiqueAaaction

Le raltitrexed est métabolisé en divers polyglutamates dans les cellules pour exercer son effet antitumoral, et son effet inhibiteur sur les lignées cellulaires du cancer du côlon est plus fort que celui du fluorouracile. La CI50 du raltitrexed est de 1,3 à 3,9 nmol/L pour une administration à long terme et de 80 nmol/L pour une administration à court terme, tandis que la CI50 de l'association de fluorouracile et de leucovorine est de 330 à 5 800 nmol/ChemicalbookL pour une administration à long terme et jusqu'à 150 000 nmol/L pour une administration à court terme. Des études in vitro ont observé que l'association du raltitrexed et du fluorouracile a un effet synergique, qui dépend des schémas d'administration et des posologies des deux médicaments. Dans le traitement du cancer du côlon HCT-8, l'administration de fluorouracile 4 à 24 heures après l'administration du raltitrexed produit un effet synergique au jour 7, tandis que l'administration simultanée des deux médicaments ou l'administration de fluorouracile avant le raltitrexed ne produit pas d'effet synergique.

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