tert-butyle (S)-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate

tert-butyle (S)-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (CAS 2212021-61-7), également connu sous le nom d'Orforglipron L'impureté 16, (S)-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylique, ou simplement en tant qu'intermédiaire clé de l'Orforglipron, est un hétérocyclique chiral composé appartenant à la classe des pyrazolo[4,3-c]pyridine des systèmes bicycliques fusionnés. La formule moléculaire est C₂₃H₂₈FN₅O₃ avec un poids moléculaire de 441,5 g/mol, généralement fourni sous forme de solide blanc à blanc cassé avec une pureté de 98 à 99 %.

En chimie médicinale, le tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate est un intermédiaire pharmaceutique reconnu dans la synthèse de l'Orforglipron. (LY3502970), un agoniste non peptidique des récepteurs GLP-1 oral une fois par jour, premier de sa catégorie, développé pour le traitement du diabète de type II et de l'obésité. En activant la voie du GLP‑1 via un échafaudage non peptidique, le tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate permet la construction de la structure centrale qui imite la conformation bioactive des agonistes peptidiques endogènes du GLP-1. Le composé contient un groupe clé 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl, qui est crucial pour la liaison au récepteur GLP-1 avec une affinité et une sélectivité élevées, tandis que le groupe protecteur Boc permet une fonctionnalisation contrôlée lors d'une synthèse en plusieurs étapes.

Dans le contrôle de la qualité pharmaceutique, le tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate est fourni sous le nom d'Orforglipron Impurity 16 avec des données de caractérisation détaillées conformes aux directives réglementaires. (ICH, FDA, EMA). La norme de référence est utilisée pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes (AMV), les demandes de contrôle qualité (CQ) et les présentations abrégées de demandes de drogue nouvelle (ANDA) au cours de la production commerciale d'Orforglipron.

Dans la chimie des procédés, le tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate sert d'élément de base clé pour l'assemblage du noyau d'Orforglipron via un stade avancé. couplage, et comme matière première pour générer des normes de référence d'impuretés pour les dépôts réglementaires.

Paramètres du produit

Assurance qualité chez Cosperpharm

Chaque lot subit :

● Chromatographie en phase gazeuse (GC) – pureté ≥97,0 %

● Titrage non aqueux – pureté ≥97,0 %

● Indice de réfraction – analyse de confirmation

● RMN ¹H – vérification structurelle

● Apparence – liquide clair incolore à jaune clair à orange clair

Un COA complet, une fiche signalétique (avec des informations complètes sur le SGH) et un certificat d'origine accompagnent chaque expédition.

Itinéraire synthétique

La synthèse du tert-butyl (S)-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate implique la construction du noyau bicyclique pyrazolo[4,3-c]pyridine et l'installation du fragment 2-oxo-imidazole en position 3.

Approche synthétique générale :

● Formation du cycle pyrazole – Un dérivé d'hydrazine approprié (à partir de la 4-fluoro-3,5-diméthylaniline) est condensé avec un β-cétoester ou un précurseur carbonyle α,β-insaturé pour construire le cycle pyrazole.

● Annulation du cycle pyridine – Le cycle pyridine fusionné est formé par des réactions de cyclisation impliquant le noyau pyrazole, utilisant souvent un intermédiaire pipéridine ou tétrahydropyridine.

● Introduction de la stéréochimie (4S) – La synthèse asymétrique ou la résolution chirale est utilisée pour établir la configuration absolue (4S) au niveau du carbone porteur de méthyle.

● Introduction du fragment imidazole – Cette étape implique la réaction de l'intermédiaire pyrazolopyridine avec un dérivé imidazole, souvent dans des conditions de reflux en présence d'un catalyseur approprié. Protection Boc – L'amine secondaire en position 5 du noyau pyrazolo[4,3-c]pyridine est protégée en tant que dérivé tert‑butyloxycarbonyle à l'aide de l'anhydride Boc ((Boc)₂O) dans des conditions basiques (par exemple, triéthylamine ou DMAP).

● Introduction du 2-oxo-imidazole – Le cycle imidazole est ensuite converti en groupe 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yle via une oxydation ou une cyclisation contrôlée avec une source carbonyle appropriée.

Augmentation de la production industrielle

La fabrication industrielle suit généralement des voies de synthèse optimisées utilisant des réacteurs à flux continu et des systèmes automatisés pour améliorer l'efficacité, le rendement et la sécurité. Le processus implique un contrôle minutieux des paramètres de réaction, notamment la température, la pression et l’atmosphère inerte, pour obtenir une qualité constante. Le produit final est purifié par recristallisation ou HPLC préparative pour atteindre une pureté ≥ 98 %.

Foire aux questions (FAQ)

Q1 : Quel est le rôle du groupe 2-oxo-imidazole dans ce composé ?

R : Le groupe 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl en position 3 du noyau pyrazolopyridine est crucial pour la liaison au récepteur GLP-1. Il contribue aux interactions essentielles de liaison hydrogène et à l'empilement π au sein de la poche de liaison orthostérique, permettant à l'agoniste non peptidique d'imiter la conformation bioactive des peptides GLP-1 endogènes et d'obtenir une affinité et une activité fonctionnelle élevées pour le récepteur.

Q2 : Quels sont les principaux identifiants spectroscopiques de ce composé ?

A : numéro CAS 2212021-61-7, clé InChI QQFGCLFJMCFLDIO-HNNXBMFYSA-N, numéro MDL non déterminé, SMILES C[C@H]1C2=C(N(N=C2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC(=C(C(=C3)C)F)C)N4C=CNC4=O. Ces identifiants facilitent la vérification de l’identité du produit.

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