tert-butyle (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate

tert-Butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphényl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (CAS 2212021-59-3), également connu sous le nom L'ester tert-butylique de l'acide (4S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylique est un intermédiaire hétérocyclique complexe dans la synthèse de médicaments à petites molécules biodisponibles par voie orale. Le composé a une formule moléculaire de C₂₀H₂₇FN₄O₂ et un poids moléculaire de 374,45 g/mol, généralement fourni à des puretés de 98 à 99 % sous la forme d'un solide blanc cassé à jaune.

En chimie médicinale, le tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphényl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate est reconnu comme un intermédiaire clé dans la synthèse de l'Orforglipron (anciennement LY3502970), un premier de sa catégorie, non peptidique par voie orale une fois par jour. Agoniste des récepteurs GLP‑1 développé pour le traitement du diabète de type II et de l'obésité. Le noyau pyrazolo[4,3-c]pyridine stéréochimiquement défini du composé, combiné au substituant 4‑fluoro-3,5‑diméthylphényle, est conçu pour engager le récepteur GLP‑1 avec une affinité et une sélectivité élevées tout en évitant les responsabilités métaboliques associées aux agonistes à base de peptides. La voie du GLP-1 étant la pierre angulaire du traitement des maladies métaboliques, les intermédiaires capables de mimer son activation sans injection sont très demandés.

Dans la recherche pharmaceutique, le tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphényl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate est également fourni sous le nom d'Orforglipron Impurity 27, une norme de référence d'impureté reconnue utilisée dans le contrôle qualité et le dépôt réglementaire d'Orforglipron. Le groupe protecteur BOC (tert‑butyloxycarbonyl) permet à cette molécule d'être directement incorporée dans des synthèses multi-étapes, évitant ainsi des réactions secondaires prématurées. L’atome de fluor en position 4 du cycle phényle n’est pas simplement un substituant ; c'est un élément stratégique de la conception moderne de médicaments qui améliore la biodisponibilité en modulant le pKa et la lipophilie.

En chimie des procédés, le tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate est un élément constitutif de base. Le groupe BOC permet aux chimistes d’installer le noyau dès le début de la synthèse, tandis que l’amine libre (lors de la déprotection) sert de poignée pour une diversification à un stade avancé, permettant une itération rapide des candidats médicaments. L’architecture tridimensionnelle bien définie du composé fournit également une plate-forme polyvalente pour le développement de nouveaux échafaudages hétérocycliques pour d’autres indications thérapeutiques, notamment la découverte de médicaments anti-inflammatoires et anticancéreux.

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Foire aux questions (FAQ)

Q1 : Quelles sont les principales applications du tert-butyle (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate ?

R : Il est principalement utilisé comme intermédiaire synthétique clé pour l'agoniste oral non peptidique des récepteurs GLP-1 Orforglipron (LY3502970) pour le diabète de type II et l'obésité, comme étalon de référence Orforglipron Impurity 27 pour le développement de méthodes analytiques et le contrôle qualité, et comme élément de base chiral pour d'autres programmes de découverte de médicaments à base de pyrazolopyridine.

Q2 : Comment ce composé doit-il être stocké ?

R : Conserver entre 2 et 8°C dans un récipient hermétique et fermé sous atmosphère inerte (azote ou argon), à l'abri de la lumière et de l'humidité. Pour un stockage longue durée (>12 mois), maintenir à –20°C. Évitez les cycles de gel-dégel répétés ; aliquoter en portions à usage unique lorsque cela est possible.

Scénarios d'application

1. Fabrication de l’API Orforglipron

Une usine de fabrication pharmaceutique intensifie la production BPF d'Orforglipron (LY3502970) pour l'approvisionnement clinique. Le tert-butyle (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate est un intermédiaire synthétique clé dans la synthèse en plusieurs étapes. L'intermédiaire protégé par Boc est transféré par déprotection (TFA/DCM), suivi d'un couplage amide avec un partenaire acide carboxylique, et enfin purifié par HPLC préparative pour atteindre les spécifications de pureté API. Le processus est documenté et validé dans le cadre de la soumission du dossier maître du médicament (DMF) aux autorités réglementaires.

2. Orforglipron Impureté 27 Étalon de référence pour le contrôle qualité

Un laboratoire de contrôle qualité pharmaceutique développe une méthode HPLC-MS pour le contrôle qualité des lots d'Orforglipron API. Le tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphényl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate est fourni sous le nom d'Orforglipron Impurity 27 avec des données de caractérisation complètes (RMN, HPLC, GC, MS) conformes aux directives réglementaires. L'étalon de référence est utilisé pour préparer les courbes d'étalonnage, établir les paramètres d'adéquation du système et valider la méthode analytique pour détecter et quantifier cette impureté liée au procédé. La méthode validée est mise en œuvre pour les tests de libération de lots et les études de stabilité, garantissant ainsi la conformité aux directives ICH et aux exigences réglementaires pour l'approbation du marché.

3. Développement de médicaments génériques pour la soumission à l'ANDA

Une société pharmaceutique générique élabore actuellement une demande abrégée de nouveau médicament (ANDA) pour un produit médicamenteux contenant de l'Orforglipron. La soumission réglementaire exige un profilage complet des impuretés, y compris l'identification et le contrôle des impuretés liées au procédé telles que l'impureté Orforglipron 27. L'équipe achète du tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate comme étalon de référence avec un COA complet, des données de stabilité et spectres de caractérisation. La norme de référence est utilisée pour développer et valider des méthodes d'indication de stabilité, pour identifier et quantifier les impuretés dans les échantillons de stabilité et pour établir des critères d'acceptation des impuretés, garantissant l'équivalence avec le médicament de référence répertorié (RLD).

4. Optimisation des pistes des nouveaux agonistes des récepteurs GLP-1

Une équipe de chimie médicinale développe une bibliothèque de nouveaux agonistes non peptidiques des récepteurs GLP-1 présentant des profils pharmacocinétiques améliorés. Le tert-butyle (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate sert d'échafaudage central. L’équipe modifie systématiquement les substituants aminés après la déprotection de Boc pour explorer la relation structure-activité (SAR) en position 5, tout en dérivatisant également le groupe 3-amino. Les composés résultants sont criblés pour l'affinité de liaison au récepteur GLP-1 (IC₅₀), la puissance d'accumulation d'AMPc (EC₅₀) et la sélectivité fonctionnelle (recrutement de β-arrestine). Des composés principaux présentant une puissance et une biodisponibilité orale améliorées sont identifiés pour le développement préclinique.

5. Développement de processus et recherche d’itinéraires pour les intermédiaires de pyrazolopyridine

Un groupe de chimie des procédés développe une voie de synthèse évolutive pour un nouveau médicament candidat à base de pyrazolopyridine. Utilisant le tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphényl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate comme intermédiaire de référence, l’équipe examine diverses conditions de couplage et stratégies de groupes protecteurs pour optimiser le rendement, la pureté et l’évolutivité. Des études cinétiques sont réalisées pour comprendre les mécanismes de réaction et identifier la température, la durée et la stœchiométrie optimales des réactifs. Le processus final optimisé est adapté avec succès à une usine pilote et à une fabrication à l’échelle commerciale, permettant une production rentable du nouveau médicament candidat pour les essais cliniques.

6. Validation de la méthode d'indication de stabilité pour les formulations d'Orforglipron

Une équipe de développement de produits pharmaceutiques mène des études de dégradation forcée sur une formulation orale contenant de l'Orforglipron afin d'identifier les produits de dégradation potentiels et d'établir des spécifications de durée de conservation. Le tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphényl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (Orforglipron Impurity 27) est utilisé comme marqueur pour surveiller les voies de dégradation qui peuvent générer cette impureté dans des conditions de stress (acide, base, thermique, oxydatif). La méthode d'indication de stabilité est validée à l'aide de l'étalon de référence d'impuretés, et les résultats sont utilisés pour établir les spécifications de durée de conservation et les conditions de stockage du produit médicamenteux commercial, à l'appui du dépôt réglementaire.

7. Développement de méthodes chirales pour le contrôle de la pureté stéréochimique

Un laboratoire d'analyse pharmaceutique développe une méthode HPLC chirale pour la détermination simultanée du (4S)-tert-butyle (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (isomère cible) et de son (4R)-impureté diastéréomère dans des lots intermédiaires. L'étalon de référence de l'isomère cible et le diastéréoisomère pertinent (si disponible) sont utilisés pour optimiser les conditions de séparation chirale (type de colonne, composition de la phase mobile, débit, température de la colonne). La méthode chirale validée est utilisée pour surveiller la pureté stéréochimique de l'intermédiaire en production et pour garantir que la teneur en diastéréomères répond aux spécifications pour la fabrication d'API en aval, en soutenant les soumissions réglementaires et l'assurance qualité.

8. Validation croisée entre laboratoires de contrôle qualité pour le transfert de méthodes

Une entreprise pharmaceutique disposant de plusieurs sites de fabrication nécessite une validation croisée des méthodes d'analyse entre les laboratoires de contrôle qualité. L’étalon de référence de tert-butyl (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-4-méthyl-2,4,6,7-tétrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate est distribué à chaque site de CQ pour les études de transfert de méthode. L'étalon de référence est utilisé pour qualifier les nouvelles colonnes HPLC, calibrer les instruments et garantir une quantification cohérente des impuretés sur tous les sites de fabrication. Les résultats de la validation croisée sont documentés dans le rapport de transfert de méthode et soumis dans le cadre de la documentation réglementaire sur les modifications post-approbation (PAC), garantissant ainsi la conformité réglementaire et la continuité de la chaîne d'approvisionnement.

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Nous sommes impatients de répondre à vos besoins en recherche et développement. Si vous avez des questions concernant le tert-butyl (S) -3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphényl) -4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate (CAS2212021-59-3) ou si vous souhaitez demander un devis, n'hésitez pas à nous contacter. Nos équipes commerciales et de support technique sont prêtes à vous aider.