1,7-Bis(tert-butoxycarbonylméthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane

Le 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylméthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane est un intermédiaire clé dans la synthèse d'agents chélateurs bifonctionnels dérivés du macrocycle cyclène. En préinstallant deux bras d'acétate protégés dans une géométrie trans, le 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylméthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane permet aux chimistes d'introduire différents substituants aux positions 4 et 10 restantes de manière contrôlée, permettant la construction de ligands asymétriques de type DOTA (DOTA = Acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7,10-tétraacétique). Cette approche régiosélective est largement exploitée dans la préparation d'agents de contraste IRM ciblés, de complexes radiométalliques pour l'imagerie TEP et SPECT et de sondes de lanthanides luminescentes où un ou deux bras de l'échafaudage cyclique doivent être conjugués à un vecteur de ciblage ou un fluorophore tandis que les bras restants coordonnent l'ion métallique. Le 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylméthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane est disponible dans le commerce auprès de plusieurs fournisseurs de produits chimiques et est couramment utilisé dans les laboratoires de recherche universitaires et industriels développant des produits diagnostiques et thérapeutiques à base de métaux. Étant donné que les groupes protecteurs tert-butyle du 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylméthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane sont proprement éliminés avec du TFA ou du HCl dans des solvants organiques, le composé s'intègre parfaitement dans les protocoles standard de synthèse en phase solide et en solution pour les chélateurs dérivés du cyclène.

Paramètres du produit

Itinéraire synthétique

Étape 1 : Préparation de l'ester dibenzylique de l'acide 1,4,7,10-tétrazétocyclododécan-1,7-dicarboxylique.

De l'hydrogénophosphate de sodium (14,0 g, 98,6 mmol) a été ajouté à une solution de bronzage de roue (5,00 g, 29,0 mmol) dans H₂O-1,4-dioxane (50:20 v/v, 70 ml), et le pH a été ajusté à 2,5 en ajoutant de l'acide chlorhydrique (solution aqueuse, 12 M). À température ambiante pendant 2 heures, du chloroformiate de benzyle (10,0 ml, 70,1 mmol) a été ajouté goutte à goutte à la solution agitée dans le dioxane (20 ml), suivi d'une agitation supplémentaire pendant 18 h, donnant une solution incolore contenant un précipité blanc. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été dissous dans H20 (100 ml). La phase aqueuse a ensuite été ajustée à pH 7 par addition de KOH 1 M (solution aqueuse). La phase aqueuse a été extraite deux fois avec de l'éther (2 x 100 ml) et deux fois avec du CH₂Cl₂ (2 x 100 ml). Les extraits de CH₂Cl₂ ont été combinés, séchés avec MgSO₄, filtrés et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile incolore. Cette substance a été lavée à plusieurs reprises avec de l'éther diéthylique et concentrée sous pression réduite (3 x 50 ml), donnant lieu à l'ester dibenzylique de l'acide 1,4,7,10-tétrazétocyclododécan-1,7-dicarboxylique sous la forme d'un solide cristallin incolore (9,47 g, 21,5 mmol, 74 %).

Étape 2 : Préparation de l'ester dibenzylique de l'acide 4,10-bis(tert-butylcarbonyl)méthyl-1,4,7,10-tétraza-cyclododécane-1,7-dicarboxylique.

Sous atmosphère d'argon dans du CH₃CN anhydre (25 ml), de l'ester dibenzylique de l'acide 1,4,7,10-tétraza-cyclododécane-1,7-dicarboxylique 31 (2,65 g, 6,02 mmol), du bromoacétate de tert-butyle (2,64 g, 2,00 ml, 13,5 mmol) et du CS₂CO₃ (5,88 g, 18,1 mmol) ont été chauffés à reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante, filtré via une seringue et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile jaune résiduelle. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système d'élution à gradient (de CH₂Cl₂ à un mélange de 1,5 % de CH₃OH:CH₂Cl₂ avec des quantités incrémentielles de 0,1 % de CH₃OH), donnant Ester dibenzylique de l'acide 4,10-bis(tert-butylcarbonyl)méthyl-1,4,7,10-tétraza-cyclododécane-1,7-dicarboxylique sous forme de substance huileuse jaune (2,46 g, 3,68 mmol, 61 %).

Étape 3 : Préparation du 1,7-Di-(N-tert-butoxycarbonylméthyl)-1,4,7,10-tétrazacyclodécane.

Le mélange d'ester dibenzylique d'acide 4,10-bis(tert-butoxycarbonylméthyl)-1,4,7,10-tétrazacyclodécane-1,7-dicarboxylique (2,46 g, 3,68 mmol) et de Pr(OH)₂/C (0,25 g) dans une solution CH₃OH-H₂O (3:1 v/v) a été secoué pendant 48 heures sous 40 °C. pression psi H₂ dans un ballon d'hydrogénation en palladium. Le mélange résultant a été filtré sur terre de diatomées pour donner une solution incolore, qui a ensuite été concentrée sous pression réduite pour obtenir le composé cible 1,7-Di-(N-tert-butoxycarbonylméthyl)-1,4,7,10-tétrazacyclodécane sous la forme d'un solide cristallin incolore (1,46 g, 0,365 mmol, 99 %).

FAQ

Q1 : Quels ions métalliques ce composé peut-il chélater après déprotection ?

R : Après la déprotection, le chélateur DO2A résultant forme des complexes stables avec une large gamme d'ions métalliques, notamment Gd³⁺ (agents de contraste IRM), ⁶⁸Ga et ⁶⁴Cu (imagerie TEP), ¹⁷⁷Lu et ⁹⁰Y (thérapie ciblée par radionucléides) et ¹¹¹In (imagerie SPECT).

Q2 : Quelle est la solubilité de ce composé ?

R : 1,7-Bis(tert-butoxycarbonylméthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane est soluble dans les solvants organiques, notamment l'acétone, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le cyclohexane et le dichlorométhane. Il est insoluble dans l'eau.

Assurance qualité chez Cosperpharm

Chaque lot subit :

● Chromatographie en phase gazeuse (GC) – pureté ≥97,0 %

● Titrage non aqueux – pureté ≥97,0 %

● Indice de réfraction – analyse de confirmation

● RMN ¹H – vérification structurelle

● Apparence – liquide clair incolore à jaune clair à orange clair

Un COA complet, une fiche signalétique (avec des informations complètes sur le SGH) et un certificat d'origine accompagnent chaque expédition.

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