Bictégravir

Le bictégravir est un ingrédient pharmaceutique actif (API) essentiel dans le traitement de l'infection par le VIH-1, servant de composant inhibiteur du transfert de brin de l'intégrase du régime à comprimé unique Biktarvy®. En tant qu'inhibiteur puissant et sélectif de l'intégrase du VIH-1, le bictégravir démontre une CI₅₀de 7,5 nM pour l'activité de transfert de brin et présente de puissants effets antiviraux sur les CD4 primaires⁺ Lymphocytes T avec une CE₅₀de 1,5± 0,3 nM. Le bictégravir maintient son efficacité contre les isolats cliniques du VIH-1 avec EC₅₀valeurs allant de 0,04 à 1,7 nM dans les cellules mononucléées du sang périphérique humain. La longue demi-vie de dissociation du composé par rapport au complexe intégrase-ADN contribue à sa barrière de haute résistance—Le bictégravir ne présente qu'une CE de 2,1 fois₅₀contre le mutant G140S+Q148H, contre 4,3 fois pour le dolutégravir et plus de 100 fois pour le raltégravir et l'elvitégravir. Au-delà de son application thérapeutique, le bictégravir sert de norme de référence pour le développement de méthodes analytiques, le profilage des impuretés et les tests de contrôle qualité dans la fabrication de thérapies antirétrovirales contre le VIH.

 

 Paramètres du produit

---

Paramètre	Spécification
Nom du produit	Bictégravir
Numéro CAS	1611493-60-7
Formule moléculaire	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
Poids moléculaire	449,38 g/mole
Forme physique	Poudre solide
Apparence	Blanc à blanc cassésolide
Point de fusion	>130 °C (déc.)
Point d'ébullition	682,5 ± 55,0 °C (prédit)
Densité	1,62 ± 0,1 g/cm³ (prédit)
Conditions de stockage	Scellé à sec,A conserver au congélateur, à moins de -20°C

Application

---

Le bicétilavir (BIC) est un inhibiteur de transfert de chaîne de l'intégrase de deuxième génération (INSTI) approuvé pour une utilisation dans des schémas thérapeutiques à dose fixe avec l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide dans le traitement du VIH, démontrant une puissante activité antivirale contre les virus de type sauvage et les souches résistantes aux médicaments de première génération in vitro.

 

Itinéraire synthétique

---

Étape 1 : Traiter l’acide 1-(2,2-diméthoxyéthyl)-5-méthoxy-6-(méthoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carboxylique (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), en suspension dans l’acétonitrile (36 ml) et l’acide acétique (4 ml), avec de l’acide méthanesulfonique (0,195 ml). Chauffer le mélange à 75 °C. Après 7 heures, refroidissez le mélange brut et conservez-le à –10 °C pendant trois jours. Réchauffer le mélange brut à 75 °C pendant 2 heures, puis le refroidir avant de l'utiliser à l'étape suivante sans purification.

 

Étape 2 : Mélanger l'acide 1-(2,2-dihydroxyéthyl)-5-méthoxy-6-(méthoxycarbonyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carboxylique brut (16,8 ml du mélange brut de l'étape 1, environ 4 mmol) avec du (1S,3R)-3-amino cyclopentanol (0,809 g, 8 mmol), diluer avec de l'acétonitrile. (16,8 ml) et traiter avec du carbonate de potassium (0,553 g, 4 mmol). Chauffer le mélange réactionnel à 85 °C, agiter pendant 15 minutes, laisser refroidir à température ambiante et continuer à agiter pendant 16 heures. Ajouter du HCl (50 ml, 0,2 M) et extraire la solution jaune clair trois fois avec du dichlorométhane. Sécher les couches organiques combinées avec du sulfate de sodium, filtrer et concentrer pour obtenir un solide jaune. Précipiter le produit brut à partir de dichlorométhane/hexane pour donner l’intermédiaire 15-B souhaité sous la forme d’une poudre beige clair.

Étape 3 : Dissoudre le composé 15-B (38 mg, 0,12 mmol) dans 1 ml d'acétonitrile, ajouter la 2,4,6-trifluorobenzylamine (34 mg, 0,21 mmol), le HATU (50 mg, 0,13 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) et remuer à température ambiante pendant 2 heures. L'analyse LC-MS a ensuite confirmé la consommation complète du composé 15-B et la formation de l'intermédiaire 45-A. Passez à l’étape suivante avec le mélange réactionnel.

 

Étape 4 : Ajouter du MgBr₂ (55 mg, 0,30 mmol) au mélange réactionnel brut obtenu à l'étape précédente. Agiter le mélange réactionnel à 50 °C pendant 1 heure, l'acidifier avec une solution aqueuse à 10 % de HCl, séparer les phases en une phase aqueuse et une phase dichlorométhane et extraire la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées avec MgSO₄, filtrées, concentrées et purifiées par HPLC en utilisant ACN/H₂O contenant 0,1 % de TFA comme phase mobile, donnant le composé 45, le brigetiravir.

 

PharmacologiqueAaaction

---

Le bicétilavir est principalement éliminé du foie par oxydation par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et par glucuronidation par l'UDP-glucuronyltransférase 1A1 (UGT1A1). Par conséquent, en raison de l'exposition sérique significativement réduite au bicétilavir, les inducteurs puissants de l'UGT1A1 et du CYP3A4 (par exemple, rifamycine/anticonvulsivants) doivent être évités. La chélation avec des cations multivalents peut réduire l'absorption ; sinon, les interactions médicamenteuses sont rares.

 

NouveauAanti-SIDADtapis

---

Le bictégravir (BIC) est un nouvel inhibiteur de l'intégrase et l'un des composants du médicament innovant Biktarvy de Gilead Sciences. Biktarvy a été approuvé aux États-Unis le 7 février 2018 et dans l'Union européenne le 20 juin 2018, son efficacité et sa sécurité ayant été démontrées dans des essais cliniques de phase III. Aujourd'hui, le traitement international du VIH est pleinement entré dans l'ère des « inhibiteurs de l'intégrase ».

 

Le 9 août 2020, la formulation de comprimés composés trois en un Biktarvy (Bicentel), développée et fabriquée par Gilead Sciences, comprend l'inhibiteur de transfert de chaîne de l'intégrase (INSTI) du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), le bicitavir, ainsi que deux inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) analogues nucléosidiques du VIH-1 : l'emtricitabine (FTC) et le ténofovir alafénamide. (TAF) – a reçu l’approbation de commercialisation de la National Medical Products Administration.

 

Les comprimés de bicagénévir peuvent être utilisés comme traitement initial chez les adultes infectés par le VIH-1 ou comme traitement de remplacement chez les patients précédemment traités qui ont obtenu une suppression virologique (ARN du VIH < 50 copies/mL) pendant plus de trois mois sans antécédents d'échec thérapeutique et sans mutations de résistance associées aux composants de BIC/FTC/TAF. Les comprimés de bicagènevir représentent un choix idéal pour les personnes infectées par le VIH en raison de leur capacité à initier un traitement rapide, à assurer une suppression virale puissante, à offrir des barrières de résistance plus élevées, à démontrer une sécurité supérieure à long terme, à présenter des interactions médicamenteuses minimales et à être faciles à administrer.

 

Les comprimés Bicentel ont reçu l'approbation de la FDA en février 2018 et sont devenus les premiers à être lancés aux États-Unis. À peine 18 mois plus tard, Gilead Sciences a introduit les comprimés Bicentel chez Chemicalbook China, alignant ainsi le traitement chinois du VIH sur les régimes thérapeutiques les plus avancés au monde, bénéficiant aux personnes chinoises infectées par le VIH et fournissant un autre outil puissant pour les efforts chinois de prévention et de contrôle du SIDA !

 

Contactez-nous

---

Avez-vous besoin de bictégravir pour votre campagne de fabrication d'antirétroviraux anti-VIH, le développement de méthodes d'analyse ou votre dépôt réglementaire ? Cosperpharm est votre partenaire de confiance pour les API et les normes de référence de haute pureté. Contactez-nous dès aujourd'hui : notre équipe est prête à soutenir votre projet, de la R&D à la production commerciale.