Mésylate de lenvatinib

Le mésylate de lenvatinib (mésylate E7080) est un agent anticancéreux de première intention approuvé pour le traitement du carcinome hépatocellulaire non résécable, du cancer de la thyroïde et du carcinome rénal métastatique. En tant qu'inhibiteur oral de multikinase, le mésylate de lenvatinib cible VEGFR1–3, FGFR1–4, PDGFRα, et d'autres récepteurs tyrosine kinases impliqués dans l'angiogenèse et la prolifération tumorale. Le mésylate de lenvatinib a également été désigné comme médicament orphelin pour le traitement de divers types de cancer de la thyroïde qui ne répondent pas à l'iode radioactif. Dans le contrôle qualité pharmaceutique, les étalons de référence du mésylate de lenvatinib sont utilisés pour les applications de développement de méthodes analytiques, de validation de méthodes (AMV) et de contrôle qualité (CQ). Les liaisons hydrogène bifurquées entre les groupes urée adjacents dans la structure moléculaire du mésylate de lenvatinib contribuent à ses propriétés physicochimiques uniques.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Mésylate de lenvatinib
Numéro CAS	857890-39-2
Formule moléculaire	C₂₂H₂₃ClN₄O₇S
Poids moléculaire	522,96 g/mole
Point de fusion	>220 °C (déc.)
Apparence	Blanc à blanc cassésolide
Conditions de stockage	–20 °C Congélateur

 

Application

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Le mésylate de lenvatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase multi-cible qui peut exercer des effets thérapeutiques contre divers cancers. Eisai mène donc d'autres études sur l'efficacité du lenvatinib dans d'autres tumeurs malignes, notamment le carcinome hépatocellulaire, le cancer du poumon non à petites cellules, le mélanome, le cancer du sein, le lymphome et le cancer de l'ovaire. Selon la récupération des données PharmaDex, il existe 62 études cliniques liées au lenvatinib. En juillet 2017, Eisai a soumis une demande d'approbation du lenvatinib comme traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire avancé à la fois à la FDA américaine et à l'Agence européenne des médicaments. Des essais cliniques ont démontré que le lenvatinib démontre une efficacité supérieure par rapport au sorafenib, l'agent de soins standard actuel, dans le traitement du carcinome hépatocellulaire de stade intermédiaire à avancé.

 

Bioactivité

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Le mésylate de lenvatinib (E7080) est un inhibiteur synthétique et oral des tyrosine kinases qui cible les récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1-3), les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1-4), le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRα), le récepteur du facteur de cellules souches (Kit/c-Kit) et le récepteur tyrosine kinase réarrangé (RET/c-RET). Le mésylate de lenvatinib présente une puissante activité antitumorale.

 

Itinéraire synthétique

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＋→

Synthèse du méthanesulfonate de 4-[3-chloro-4-(cyclopropylamino-carbonyl)amino-phénoxy]-7-méthoxy-6-quinolinformamide. Entre 20 °C et 35 °C, dissoudre le 4-[3-chloro-4-(cyclopropylamino-carbonyl)amino-phénoxy]-7-méthoxy-6-quinolinformamide (23,0 kg) dans un mélange d'acide méthanesulfonique (5,44 kg) et d'acide acétique (150 L). Ajouter de l'acide méthanesulfonique (777 g) à la solution, filtrer à 35 °C ou moins et laver le filtrat avec de l'acide acétique (11,5 L). Ajustez la température du filtrat entre 25°C et 45°C, ajoutez du 1-propanol (46,0 L) et des germes de cristaux (230 g), puis ajoutez progressivement du 1-propanol (161 L) et 23 % d'acétate d'isopropyle (115 L). Refroidir le mélange entre 15 °C et 25 °C, filtrer pour recueillir les cristaux et les laver avec un mélange de 1-propanol et d'acétate d'isopropyle (concentration de 1-propanol : 33 v/v %). Mélanger les cristaux humides avec de l'éthanol (173 L) et agiter pendant 3 heures entre 20°C et 60°C. Filtrer pour obtenir des cristaux, laver avec de l'éthanol et sécher sous pression réduite à 80°C ou moins, donnant le méthanesulfonate de 4-[3-chloro-4-(cyclopropylamino-carbonyl)amino-phénoxy]-7-méthoxy-6-quinolinformamide (27,5 kg, rendement : 94 %).

 

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