Phosphate de rucaparib

Le phosphate de rucaparib est un puissant inhibiteur de PARP qui a été développé comme traitement ciblé pour les cancers mutants BRCA. En tant qu'inhibiteur de PARP1 indole tricyclique, le phosphate de rucaparib se lie sélectivement à PARP1 et inhibe la réparation de l'ADN médiée par PARP1, favorisant ainsi l'instabilité génomique et l'apoptose des cellules cancéreuses. La forme sel de phosphate du phosphate de Rucaparib offre une solubilité aqueuse améliorée et des propriétés physicochimiques améliorées par rapport à la base libre, facilitant ainsi la formulation pharmaceutique et la biodisponibilité orale. Dans la fabrication pharmaceutique, le phosphate de rucaparib nécessite un contrôle de qualité rigoureux pour garantir la cohérence d’un lot à l’autre et l’efficacité thérapeutique. En tant qu'inhibiteur de PARP, le Rucaparib Phosphate exploite la létalité synthétique dans les tumeurs présentant des mutations BRCA1/2, ce qui représente une approche cliniquement validée en oncologie de précision. Pour les fabricants de génériques et les instituts de recherche, le phosphate de rucaparib représente à la fois un API thérapeutique de grande valeur et un composé d'un intérêt significatif pour la découverte de médicaments inhibiteurs de PARP.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Phosphate de rucaparib
Numéro CAS	459868-92-9
Formule moléculaire	C₁₉H₂₁FN₃O₅P
Poids moléculaire	421.37g/mole
Apparence	Solide jaune
Point de fusion	＞173 °C
Conditions de stockage	Scellé à sec, à température ambiante

 

Bioactivité

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Le rucaparib (AG-014699, PF-01367338) est un inhibiteur de PARP avec une valeur Ki de 1,4 nM pour PARP1 dans des tests acellulaires et une affinité de liaison avec les huit sites PARP restants. Essai clinique de phase 3.

 

In VitroSétude

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AG-014699 inhibe efficacement la PARP-1 humaine complète purifiée et démontre de puissants effets inhibiteurs de PARP dans les cellules LoVo et SW620. En tant que dérivé phosphate de l'AG14447, il s'agit du premier inhibiteur de PARP à être associé au témozolomide pour des essais cliniques. L'effet radiosensibilisant de l'AG-014699 provient de l'inhibition de l'activation du NF-κB en aval et de la réparation du SSB. Ce composé cible l'activation du NF-κB induite par les dommages à l'ADN tout en surmontant la toxicité associée aux inhibiteurs classiques du NF-κB sans altérer les autres réponses inflammatoires critiques. À une concentration de 1 µM, AG-014699 a inhibé l'activité PARP-1 de 97,1 % dans les cellules D283 Med. Dans les cellules NB-1691, SH-SY-5Y et SKNBE(2c), AG-014699 a significativement amélioré la cytotoxicité du topotécan et du témozolomide.

 

DansVétudes ivo

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AG-014699 est non toxique et améliore considérablement l'inhibition de la croissance tumorale (TGD) induite par le témozolomide dans les protéines de réparation de l'ADN des xénogreffes D384Med. Des études pharmacocinétiques ont démontré la présence d'AG-014699 dans les tissus cérébraux, suggérant son potentiel pour traiter les tumeurs malignes intracrâniennes. Des études modèles in vivo (xénogreffes NB1691 et SHSY5Y) ont révélé qu'AG-014699 améliore l'efficacité anticancéreuse du témozolomide, induisant une régression tumorale complète et prolongée.

 

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