Tolvaptan

Le tolvaptan est un antagoniste sélectif des récepteurs de la vasopressine V2 approuvé pour le traitement de l'hyponatrémie euvolémique et hypervolémique et pour ralentir la progression de la maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKRAD). Le tolvaptan agit en bloquant la liaison de la vasopressine aux récepteurs V2 dans le canal collecteur rénal, réduisant ainsi la réabsorption d'eau et favorisant l'aquarèse. Le tolvaptan est disponible sous les marques Samsca® pour l'hyponatrémie et Jinarc® pour la PKD. Le tolvaptan a été largement étudié pour son rôle dans la modulation de la fonction des récepteurs de l'hormone antidiurétique et ses effets sur l'activité des canaux de l'aquaporine et la régulation osmotique. Le composé est un mélange racémique (mélange 1:1 d'énantiomères R et S) avec un poids moléculaire de 448,94 g/mol et un point de fusion de 219 à 222 °C.

Paramètres du produit

PharmacologiqueAaction

La vasopressine est l'hormone la plus importante pour réguler l'équilibre hydrique du corps humain et sa sécrétion est régulée par les osmorécepteurs et les barorécepteurs. Le tolvaptan, un dérivé de la benzazépine, a une affinité pour les récepteurs V2 plus de 29 fois supérieure à celle des récepteurs V1a et 1,8 fois supérieure à celle de l'arginine vasopressine naturelle. Le tolvaptan se lie aux récepteurs V2 sur le canal collecteur et bloque leur activité, provoquant le détachement de l'AQP2 de la membrane interne et réduisant son expression, inhibant ainsi la réabsorption rénale de l'eau médiée par les récepteurs V2 ; il augmente l'excrétion d'eau libre dans l'urine, réduit la rétention d'eau, diminue la charge volumique, n'affecte pas les électrolytes et restaure les niveaux d'ions sodium ; il inhibe la production et l'accumulation d'AMPc, augmente la concentration d'ions sodium dans le plasma et aide l'excès d'eau à être excrété par l'urine ; le mécanisme thérapeutique du tolvaptan pour la maladie polykystique des reins : il inhibe l'accumulation d'AMPc dans les cellules des reins polykystiques et supprime la croissance des kystes en réduisant la sécrétion de liquide kystique et donc la prolifération des cellules qui les tapissent.

Itinéraire synthétique

En utilisant le composé 2-amino-5-chlorobenzoate de méthyle comme matière première, le 2-amino-5-chlorobenzoate de méthyle subit une réaction de protection du groupe amino avec l'acide p-toluènesulfonique, puis réagit avec le bromobutyrate d'éthyle pour former le composé 2. Le composé 2 subit une condensation et une cyclisation de Dieckmann pour former le cycle parent 3 de la benzazépine. Le composé 3 élimine le groupe carboxylate d'éthyle dans des conditions acides pour obtenir le composé 4, et le composé 4 élimine le groupe protecteur p-toluènesulfonyle dans une solution d'acide polyphosphorique pour former le composé 5. Le composé 5 est un intermédiaire clé du tolvaptan. Placer le composé 5 et la triéthylamine dans du dichlorométhane, ajouter lentement goutte à goutte le chlorure de 2-méthyl-4-nitrobenzoyle et séparer sur une colonne de chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'intermédiaire 6. Le composé 6 subit une réaction d'hydrogénation-réduction avec du dioxyde de platine à température ambiante, suivie d'un post-traitement et d'une concentration. Le résidu est séparé sur une colonne de chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'intermédiaire 7. Répéter l'opération de la cinquième étape pour obtenir le composé 8. Ajouter l'intermédiaire 8 au méthanol, ajouter le borohydrure de sodium par lots à température ambiante pour la réaction de réduction, extraire au chloroforme et concentrer, puis recristalliser avec du méthanol anhydre-éther anhydre pour obtenir le produit tolvaptan.

Bioactivité

Le tolvaptan (OPC-41061) est un antagoniste sélectif et compétitif du récepteur 2 de l'arginine vasopressine qui inhibe l'agrégation plaquettaire induite par l'AVP, avec une CI50 de 1,28 µM..

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