Avibactam INT 1

Avibactam INT 1 (CAS 1416134-48-9), également connu sous le nom d'oxalate d'éthyle de l'acide (2S,5R)-éthyl 5-((benzyloxy)amino)pipéridine-2-carboxylate ou (2S,5R)-benzyloxyaminopipéridine-2-carboxylique oxalate d'éthyle, est un composé organique chiral appartenant à la classe des carboxylates de pipéridine. Le composé est le sel d'oxalate d'un dérivé de pipéridine hautement fonctionnalisé de formule moléculaire C₁₇H₂₄N₂O₇ et d'un poids moléculaire de 368,39 g/mol. Il est généralement fourni sous forme de solide blanc à blanc cassé avec des puretés allant de 98 % à 99 %.

Dans la fabrication pharmaceutique, l'Avibactam INT 1 joue un rôle irremplaçable en tant qu'intermédiaire synthétique clé et impureté liée au processus dans la production d'Avibactam sodium, un inhibiteur de β-lactamase non β-lactame approuvé à l'échelle mondiale utilisé en association avec des céphalosporines telles que la ceftazidime-avibactam (nom de marque Avycaz) pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées (cIAI), des infections compliquées des voies urinaires (cUTI) et pneumonie bactérienne nosocomiale (HABP/VABP) causée par des agents pathogènes Gram-négatifs multirésistants.

L'avibactam inhibe de manière irréversible l'activité des β-lactamases à sérine de classe A d'Ambler (y compris les β-lactamases à spectre étendu, les BLSE et les carbapénémases KPC), de classe C (AmpC) et de certaines sérine β-lactamases de classe D (OXA) en formant un adduit covalent avec l'enzyme qui est stable à l'hydrolyse.  Plus précisément, le résidu sérine β-lactamase effectue une attaque nucléophile sur la liaison amide de l'Avibactam, conduisant à l'ouverture du cycle et à la formation d'un complexe enzyme-inhibiteur. Ce complexe n’est que lentement réversible, maintenant l’enzyme dans un état largement inhibé pendant une période prolongée.  En tant qu'échafaudage structurel non β-lactamine, Avibactam INT 1 permet l'inhibition irréversible des β-lactamases de Mycobacterium tuberculosis et d'autres agents pathogènes résistants, rétablissant ainsi l'activité des antibiotiques partenaires (par exemple, la ceftazidime) contre les infections bactériennes résistantes.

En contrôle qualité, Avibactam INT 1 est fourni sous les noms d'Avibactam Impurity 27, Impurity 51 et Impurity 9 avec des données de caractérisation détaillées (RMN, HPLC, MS) conformes aux directives réglementaires.  Il est largement utilisé pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes (AMV), le contrôle qualité (CQ) et les soumissions abrégées de demandes de drogue nouvelle (ANDA) pour les produits médicamenteux contenant de l'Avibactam.

En synthèse chimique fine, Avibactam INT 1 est largement utilisé comme produit chimique de recherche pour le développement pharmaceutique, servant de bloc de construction organique pour la construction de dérivés de diazabicyclooctane plus complexes, d'intermédiaire de développement de processus pour la fabrication d'API et de matériau de référence pour le profilage des impuretés.

Paramètres du produit

Itinéraire synthétique

Une procédure de synthèse industrielle documentée et évolutive pour la préparation d'Avibactam INT 1 implique la réduction stéréosélective d'un intermédiaire imine suivie de la formation de sel d'oxalate. La procédure suivante a été réalisée dans un flacon à quatre cols de 2 000 ml équipé d'un appareil d'agitation et d'un thermomètre.

Étape 1 : Réduction stéréosélective

● De l'acétate d'éthyle (500 g) et de l'ester éthylique de l'acide 5‑benzyloxyiminopipéridine-2‑carboxylique (110,0 g, 0,4 mol) ont été chargés dans le flacon.

● Le système réactionnel a été refroidi entre -20°C et -15°C.

● De l'acide sulfurique concentré (201,0 g, 2,0 mol) a été ajouté lentement goutte à goutte tout en maintenant la température.

● Une fois l'addition terminée, le mélange a été agité à -20°C pendant 1 heure supplémentaire.

● Du triacétoxyborohydrure de sodium (190,0 g, 0,9 mol) a ensuite été ajouté par portions à -20°C, en maintenant la température entre -20°C et -15°C, et la réaction a été agitée pendant 5 heures.

● Une fois terminé, la température a été contrôlée en dessous de 0°C et de l'eau (200 g) a été lentement ajoutée pour arrêter la réaction.

● Le mélange a été neutralisé à pH 7–8 avec de l'ammoniaque.

● La couche organique a été séparée, lavée deux fois avec de la saumure saturée (100 g) et concentrée pour récupérer le solvant.

Étape 2 : Formation de sel d'oxalate

● Au résidu, de l'acétate d'éthyle (320 g) et du méthanol (160 g) ont été ajoutés.

● L'acide oxalique dihydraté (52,0 g, 0,42 mol) a été introduit.

● Le mélange a été chauffé à 45°C et agité pendant 2 heures, puis refroidi à température ambiante et filtré.

● Le gâteau de filtre a été lavé avec un solvant mixte acétate d'éthyle/méthanol (2:1, 100 g) suivi d'acétate d'éthyle (50 g).

● Le gâteau de filtration a été séché sous vide pour obtenir l'oxalate d'ester éthylique de l'acide (2S,5R)-5-((benzyloxy)amino)pipéridine-2-carboxylique (Avibactam INT 1), avec un rendement de 96,3 g (65,4 %) et une pureté HPLC chirale de 99,6 %.

Scénarios d'application

1. Fabrication industrielle d'API d'Avibactam Sodium

Une organisation de fabrication sous contrat (OCM) intensifie la production BPF d'Avibactam sodium pour approvisionner le marché mondial des infections résistantes aux antibiotiques. Avibactam INT 1 est une impureté intermédiaire critique liée au processus dans la voie de synthèse en plusieurs étapes menant à l'Avibactam sodium. L'équipe surveille le contenu d'Avibactam INT 1 dans les lots intermédiaires en tant que paramètre de contrôle en cours de fabrication (IPC) pendant le processus de fabrication. Les étapes finales de purification et de cristallisation sont optimisées pour garantir que les niveaux résiduels d’Avibactam INT 1 dans l’API finale répondent aux spécifications strictes de l’ICH et des impuretés réglementaires. Des données de caractérisation complètes, y compris RMN, HPLC chirale et MS, sont fournies pour la validation du processus et les soumissions de dépôts réglementaires (IND, NDA, ANDA).

2. Norme de référence sur les impuretés pour le contrôle qualité (CQ)

Un laboratoire de contrôle qualité pharmaceutique développe une méthode HPLC-MS pour le contrôle qualité des lots d'API d'Avibactam sodium. Avibactam INT 1 est fourni sous le nom d'Avibactam Impurity 27 avec des données de caractérisation complètes (RMN, HPLC, GC, MS) conformes aux directives réglementaires. L'étalon de référence est utilisé pour préparer des courbes d'étalonnage, établir des paramètres d'adéquation du système et valider la méthode analytique pour détecter et quantifier cette impureté liée au processus dans la substance médicamenteuse Avibactam. La méthode validée est mise en œuvre pour les tests de libération de lots, les études de stabilité et le profilage des impuretés, garantissant ainsi la conformité aux directives ICH et aux exigences réglementaires pour l'approbation du marché.

3. Développement de médicaments génériques pour la soumission à l'ANDA

Une société pharmaceutique générique développe une demande abrégée de nouveau médicament (ANDA) pour un produit combiné ceftazidime-avibactam. La soumission réglementaire exige un profilage complet des impuretés, y compris l'identification et le contrôle des impuretés liées au processus telles que l'Avibactam INT 1. L'équipe achète l'Avibactam INT 1 comme étalon de référence d'impuretés avec un COA complet, des données de stabilité et des spectres de caractérisation. La norme de référence est utilisée pour développer et valider des méthodes d'indication de stabilité, pour identifier et quantifier les impuretés dans les échantillons de stabilité et pour établir des critères d'acceptation des impuretés pour le produit médicamenteux générique, garantissant que le produit est sûr, efficace et équivalent au médicament de référence répertorié (RLD).

4. Études sur les relations structure-activité (SAR) pour les nouveaux inhibiteurs de la β-lactamase

Une équipe de recherche en découverte de médicaments antibactériens développe des inhibiteurs de diazabicyclooctane (DBO) β-lactamase de nouvelle génération ayant une activité contre les variantes émergentes de carbapénémase (par exemple, KPC, NDM, OXA-48). En utilisant Avibactam INT 1 comme échafaudage central, l’équipe effectue une dérivatisation en position 5 (via l’amine secondaire après déprotection du benzyle) et des modifications en position 2 (via l’hydrolyse de l’ester et la fonctionnalisation ultérieure). Les nouveaux composés DBO résultants sont évalués pour leur pouvoir d'inhibition de la β-lactamase (IC₅₀) contre un panel d'enzymes cliniquement pertinentes, notamment les sérine β-lactamases de classe A, C et D. Les études SAR identifient les caractéristiques structurelles clés requises pour une activité à large spectre et aident à surmonter les mécanismes de résistance, guidant ainsi la sélection des candidats au développement préclinique.

5. Développement de processus et recherche d’itinéraire pour les antibiotiques DBO

Un groupe de chimie des procédés développe une voie de synthèse évolutive pour un nouvel inhibiteur de DBO β-lactamase pour lequel Avibactam INT 1 est un intermédiaire clé. L'équipe crible divers agents réducteurs (NaBH₄, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, etc.) et conditions de réaction pour obtenir une stéréosélectivité et un rendement optimaux pour l'étape de réduction des imines. Des études cinétiques sont réalisées pour comprendre le mécanisme de réaction et identifier la température optimale et le taux d'ajout de réactif. Le processus final optimisé produit Avibactam INT 1 avec des rendements constamment élevés (> 65 %) et une pureté chirale (> 99 % de), et le processus est adapté avec succès à une usine pilote et à une fabrication à l'échelle commerciale, permettant une production rentable du nouvel inhibiteur de DBO pour les essais cliniques.

6. Études de dégradation forcée et de stabilité

Un groupe de recherche analytique pharmaceutique mène des études sur la dégradation forcée de la substance médicamenteuse Avibactam sodium afin d'identifier les produits de dégradation potentiels et d'élucider les voies de dégradation du médicament. Avibactam INT 1 est utilisé comme produit de dégradation potentiel ou marqueur de sous-produit pour détecter et identifier les produits d'hydrolyse ou de dégradation oxydative dans les études de stabilité sous stress. La HPLC préparative est utilisée pour isoler les produits de dégradation, qui sont ensuite caractérisés par spectroscopie LC-MS/MS et RMN. Les produits de dégradation identifiés sont utilisés pour mettre à jour les limites des spécifications, surveiller les tendances des échantillons de stabilité et développer des tests indiquant la stabilité, soutenant les soumissions réglementaires et établissant la durée de conservation du médicament.

7. Développement de méthodes chirales pour la conformité pharmacopée

Un laboratoire d'analyse pharmaceutique développe une méthode HPLC chirale pour la détermination simultanée du (2S,5R)‑Avibactam INT 1 et de son impureté diastéréomère (2S,5S) dans des lots intermédiaires d'Avibactam sodium. L'avibactam INT 1 (isomère cible) et l'étalon de référence d'impuretés (2S, 5S) (si disponible) sont utilisés pour optimiser les conditions de séparation chirale (type de colonne, composition de la phase mobile, débit, température de la colonne). La méthode chirale validée est utilisée pour surveiller la pureté diastéréoisomérique de l'Avibactam INT 1 dans la production intermédiaire et pour garantir que la teneur en isomère (2S, 5S) répond aux spécifications pour la fabrication d'API en aval. La méthode est documentée et soumise dans le cadre du programme de contrôle de qualité réglementaire pour la substance médicamenteuse Avibactam.

8. Études sur la synergie des médicaments antituberculeux

Un institut de recherche étudiant de nouveaux schémas thérapeutiques contre la tuberculose pharmacorésistante évalue la synergie entre l'Avibactam (dérivé de l'Avibactam INT 1) et le méropénem contre les isolats cliniques de Mycobacterium tuberculosis. L'étude utilise l'Avibactam INT 1 comme produit chimique de recherche pour préparer l'Avibactam aux tests de sensibilité in vitro. Des tests en damier sont effectués pour déterminer l'indice de concentration fractionnelle inhibitrice (FICI) de la combinaison, et des tests de destruction temporelle sont effectués pour évaluer l'activité bactéricide au fil du temps. Les résultats démontrent une synergie entre l'avibactam et le méropénem contre un sous-ensemble d'isolats résistants, soutenant la poursuite du développement préclinique de l'association pour le traitement de la tuberculose pharmacorésistante.

Assurance qualité chez Cosperpharm

Chaque lot subit :

● Chromatographie en phase gazeuse (GC) – pureté ≥97,0 %

● Titrage non aqueux – pureté ≥97,0 %

● Indice de réfraction – analyse de confirmation

● RMN ¹H – vérification structurelle

● Apparence – liquide clair incolore à jaune clair à orange clair

Un COA complet, une fiche signalétique (avec des informations complètes sur le SGH) et un certificat d'origine accompagnent chaque expédition.

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Nous sommes impatients de répondre à vos besoins en recherche et développement. Si vous avez des questions concernant Avibactam INT 1 (CAS1416134-48-9) ou si vous souhaitez demander un devis, n'hésitez pas à nous contacter. Nos équipes commerciales et de support technique sont prêtes à vous aider.