Macitentan

Le macitentan est un API pharmaceutique essentiel et un étalon de référence analytique dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, fonctionnant comme un double antagoniste des récepteurs de l'endothéline ETA/ETB ciblant les tissus. En tant que double antagoniste, le Macitentan se lie aux récepteurs de l'endothéline A et B et bloque la signalisation des endothélines-1 et -2, réduisant ainsi la vasoconstriction et la prolifération cellulaire dues à la surexpression de l'endothéline. Le macitentan empêche l'endothéline-1 de provoquer une vasoconstriction et un remodelage vasculaire, qui sont des contributeurs clés à l'HTAP. Le macitentan présente un potentiel de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et d'hypertension artérielle pulmonaire, et a démontré son efficacité dans la réduction de la pression artérielle dans des modèles animaux hypertendus à des concentrations 10 fois inférieures à celles du bosentan. Le macitentan a un poids moléculaire de 588,27 g/mol et se présente sous la forme d'une poudre blanche à blanc cassé.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Macitentan
Numéro CAS	441798-33-0
Formule moléculaire	C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S
Poids moléculaire	588,27 g/mole
Apparence	Poudre blanche à blanc cassé
Point d'ébullition	692,4 ± 65,0 °C (prédit)
Densité	1.675
pKa	4,99 ± 0,50 (prédit)
Conditions de stockage	Conserver à –20 °C

 

PharmacologiqueAaaction

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        Le macitentan est un nouvel antagoniste oral des récepteurs doubles de l'endothéline ciblant à la fois l'ETRA et l'ETRB. In vivo, la mécitidine est principalement métabolisée par le CYP3A4 en métabolite actif ACT-132577, qui présentent tous deux une activité biologique en inhibant la liaison de l'ET-1 aux récepteurs ETA et ETB. Un test de sélection des récepteurs et de blocage fonctionnel in vitro a démontré que les valeurs IC50 de la mécitidine pour l'ETA et l'ETB étaient (0,5± 0,2) nmole·L⁻¹(n = 17) et (391± 182) nmol·L⁻¹(n = 17), respectivement ; alors que ceux de ACT-132577 étaient (3,4± 0,4) nmole·L⁻¹(n = 4) et (987± 185) nmol·L⁻¹(n = 9). La mécitidine et l'ACT-132577 inhibent efficacement la liaison de l'ET-1 aux récepteurs ETA et ETB, empêchant ainsi l'élévation du calcium intracellulaire et la vasoconstriction induites par l'ET-1.

Chez des rats hypertendus induits par DOCA (acétate de désoxycorticostérone), une dose unique de 10 mg de masititan a réduit la pression artérielle de 26± 4 mmHg, alors qu'une dose unique de 100 mg de bosentan la réduisait de 20± 5 mmHg ; aucun des deux agents n’a affecté la fréquence cardiaque. Macitentan a obtenu des effets antihypertenseurs équivalents, voire supérieurs, à des concentrations jusqu'à 10 fois inférieures à celles requises pour le bosentan, avec une durée d'action deux fois plus longue que celle du bosentan, démontrant une activité pharmacologique supérieure.

 

Pharmacocinétique

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Après administration orale, le macitentan est métabolisé par le CYP3A4, produisant les principaux métabolites ACT-132577 et ACT-373898, qui sont finalement excrétés par les selles et l'urine, l'excrétion urinaire étant la voie prédominante. Chez des volontaires masculins en bonne santé ayant reçu une dose unique de 10 mg de macitentan, la concentration plasmatique maximale (Tmax) était en moyenne de 8.–10 heures, avec une demi-vie (t1/2) de 13 heures. Le métabolite actif ACT-132577 présentait un Tmax moyen de 48 heures et un t1/2 de 44 heures. Les concentrations plasmatiques de Macitentan et d'ACT-132577 étaient généralement plus faibles chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique que chez les sujets sains ; cependant, aucune différence cliniquement significative n'a été observée au cours de l'étude et aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique, quelle que soit sa gravité.

Composante médicamenteuse

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Les comprimés de Marixetan contiennent des excipients tels que le lactose, la cellulose microcristalline (MCC), le carboxyméthylamidon sodique (CMS-Na), la polyvinylpyrrolidone (PVP) K30, le stéarate de magnésium et le Tween-80.

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