Sofosbuvir

Le sofosbuvir est un intermédiaire pharmaceutique antiviral essentiel et un ingrédient pharmaceutique actif (API) utilisé dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C. En tant que promédicament analogue nucléotidique, le Sofosbuvir est métabolisé de manière intracellulaire en agent antiviral actif 2.′-désoxy-2′-α-fluoro-β-C-méthyluridine-5′-monophosphate (GS-461203), qui agit comme terminateur de chaîne lors de la réplication de l'ARN du VHC. Le succès clinique du Sofosbuvir en a fait l'épine dorsale de plusieurs thérapies combinées antivirales à action directe (AAD) très efficaces, y compris les associations à dose fixe avec le lédipasvir, le velpatasvir et le voxilaprévir. Dans les contextes de contrôle qualité, le Sofosbuvir est soumis à un profilage d'impuretés rigoureux, avec des normes de référence disponibles pour les impuretés liées au processus telles que l'impureté M du Sofosbuvir, l'impureté A et diverses impuretés diastéréoisomères. En tant qu'étalon de référence essentiel pour le développement et la validation de méthodes analytiques, le sofosbuvir et ses impuretés associées sont indispensables pour garantir la pureté, la sécurité et l'efficacité des produits médicamenteux contenant du sofosbuvir dans les dépôts ANDA et la fabrication commerciale.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Sofosbuvir
Numéro CAS	1190307-88-0
Formule moléculaire	C₂₂H₂₉FN₃O₉P
Poids moléculaire	529,45 g/mole
Apparence	Blanc à blanc cassésolide
Point de fusion	122-124 °C
Densité	1,41 g/cm³
pKa	9,39 ± 0,10
Conditions de stockage	Hygroscopique, –20 °C, sous atmosphère inerte

Application

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Le sofosbuvir est un promédicament qui peut être métabolisé en l'agent antiviral actif 2 '-désoxy-2' -α-fluoro-β-C-méthyluridine-5'-monophosphate et fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase III selon Chemicalbook pour le traitement de l'hépatite C. Des études ont démontré que le sofosbuvir agit comme un inhibiteur nucléotidique du virus de l'hépatite C, présentant une inhibition sélective de la polymérase NS5B du VHC.

 

Bioactivité

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Le sofosbuvir (PSI-7977, GS-7977) est un inhibiteur de la polymérase NS5B du VHC utilisé pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC).

 

In VitroS étude

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En tant qu'inhibiteur de la polymérase NS5B du VHC, le PSI-7977 présente une plus grande efficacité que le PSI-7976 pour inhiber la réplication de l'ARN du VHC, avec des valeurs EC50 de 92 nM et 1,07 μM, respectivement, et des valeurs EC90 de 0,29 μM et 2,99 μM, respectivement. Lorsqu'elles sont incubées avec le PSI-7977, les cellules du clone A produisent des concentrations plus élevées de PSI-7409 par rapport à celles incubées avec le PSI-7976. Le PSI-7977 sert de substrat efficace pour CatA, formant le PSI-352707, qui démontre une puissance plus de 30 fois supérieure à celle du PSI-7976. Le mutant S282T NS5B présente une sensibilité réduite au PSI-7977, sa valeur EC90 augmentant de 0,42 μM à 7,8 μM. Lors d'essais de cytotoxicité de huit jours, le PSI-7977 n'a montré aucun effet cytotoxique sur les cellules Huh7, HepG2, BxPC3 ou CEM, même à des concentrations allant jusqu'à 100 μM. Après 14 jours de traitement, le PSI-7977 a inhibé de manière significative la réplication de l'ADNmt et de l'ADNr dans les cellules HepG2, avec des valeurs IC90 de 72,1 μM et 68,6 μM, respectivement. Le PSI-7977 supprime efficacement la réplication dans les génotypes (GT) 1a, 1b et 2a, ainsi que dans la réplication chimérique impliquant les polymérases NS5B avec GT 2a, 2b ou 3a. L'analyse de séquence de la région JFH-1NS5B a démontré que d'autres substitutions d'acides aminés se produisant autour du site de mutation S282T, notamment T179A, M289L, I293L, M434T et H479P, sont essentielles à la résistance au PSI-7977.

 

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