Malate de sunitinib

Le Sunitinib Malate est un puissant, multi‑un inhibiteur ciblé de la tyrosine kinase qui bloque l'angiogenèse et la prolifération des cellules tumorales grâce à l'inhibition de plusieurs voies RTK. Comme le L‑Sel de malate du sunitinib, le Sunitinib Malate offre une biodisponibilité orale et une puissance améliorées par rapport aux autres inhibiteurs de RTK. Le composé cible VEGFR2 (Flk‑1) avec un CI₅₀de 80 nM et PDGFRβ avec un CI₅₀de 2 nM dans la cellule‑tests gratuits, et inhibe également c‑Activité en kit. Le malate de sunitinib est FDA‑approuvé pour le carcinome rénal et l'imatinib‑GIST résistant, et a également démontré son efficacité dans d’autres tumeurs solides. Comme un haut‑étalon de référence de pureté, le Sunitinib Malate est indispensable pour le développement de méthodes analytiques, le profilage des impuretés, les tests de contrôle qualité et les dépôts ANDA pour les fabricants de sunitinib génériques. De plus, le sunitinib malate sert d’outil essentiel pour étudier l’angiogenèse, la signalisation du récepteur tyrosine kinase et développer les prochaines‑génération de thérapies ciblées contre le cancer.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Malate de sunitinib
Numéro CAS	341031-54-7
Formule moléculaire	C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅
Poids moléculaire	532.57g/mole
Apparence	Poudre d'orange
Point de fusion	189 191°C
Solubilité	DMSO : >10 mg/mL
Conditions de stockage	Température ambiante

Bioactivité

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Le sunitinib malate (SU11248) est un inhibiteur RTK multi-cible qui cible VEGFR2 (Flk-1) et PDGFRβ, avec des valeurs IC50 de 80 nM et 2 nM, respectivement, dans des tests acellulaires ; il inhibe également l'activité de c-Kit. Le sunitinib malate supprime efficacement l'auto-phosphorylation d'Ire1α et favorise l'apoptose médiée par les récepteurs de mort et dépendante des mitochondries.

 

DansVétudes ivo

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Conformément à l'inhibition étendue et sélective de la phosphorylation et de la signalisation de VEGFR2 ou PDGFR in vivo, le sunitinib administré à des doses de 20 à 80 mg/kg par jour a démontré une activité anticancéreuse large et puissante sur plusieurs modèles de tumeurs, notamment HT-29, A431, Colo205, H-460, SF763T, C6, A375 et MDA-MB-435, avec une efficacité dose-dépendante. Le traitement par sunitinib à raison de 80 mg/kg par jour pendant 21 jours a entraîné une régression complète de la tumeur chez six souris sur huit, sans qu'aucune récidive tumorale n'ait été observée pendant 110 jours après le traitement. Un deuxième cycle de traitement par sunitinib est resté très efficace contre les tumeurs qui n'avaient pas complètement régressé lors du traitement initial. Dans les modèles de gliome SF763T, le sunitinib a réduit de manière significative la densité des microvaisseaux tumoraux (MVD) d'environ 40 %. SU11248 a complètement inhibé la croissance des tumeurs PC-3M exprimant la luciférase sans réduire la taille de la tumeur. Le sunitinib à la dose quotidienne de 20 mg/kg a nettement supprimé la croissance des tumeurs sous-cutanées MV4;11 (FLT3-ITD) et prolongé la survie dans les modèles de transplantation de moelle osseuse FLT3-ITD.

 

In VitroSétude

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SunitinibMalate est également un inhibiteur efficace de c-Kit avec une IC50 de 211 nM. Il sert de puissant inhibiteur compétitif de l'ATP de VEGFR2 (Flk1) et PDGFRβ, avec des valeurs Ki de 9 nM et 8 nM, respectivement. Sa sélectivité pour VEGFR2 et PDGFRβ est plus de dix fois supérieure à celle pour FGFR-1, EGFR, Cdk2, Met, IGFR-1, Abl et src. Lorsqu'il est appliqué à des cellules NIH-3T3 exprimant VEGFR2 ou PDGFRβ dans des conditions de famine sérique, le sunitinib inhibe la phosphorylation de VEGFR2 dépendant du VEGF et la phosphorylation du PDGFRβ dépendant du PDGF, avec des valeurs IC50 de 10 nM pour les deux. Le sunitinib supprime la prolifération des HUVEC induite par le VEGF en cas de manque de sérum à une CI50 de 40 nM et inhibe la surexpression induite par le PDGF de PDGFRβ ou PDGFRα dans les cellules NIH-3T3 à des valeurs CI50 de 39 nM et 69 nM, respectivement. Il inhibe également la phosphorylation des FLT3, FLT3-ITD et FLT3-Asp835 de type sauvage aux valeurs IC50 de 250 nM, 50 nM et 30 nM, respectivement. De plus, le sunitinib supprime la prolifération des cellules MV4, 11 et OC1-AML5 à des valeurs IC50 de 8 nM et 4 nM, respectivement, tout en induisant l'apoptose en fonction de la dose.

 

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