Filgotinib

Le filgotinib est un intermédiaire pharmaceutique essentiel et un ingrédient pharmaceutique actif (IPA) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère, et a fait l'objet d'études approfondies dans le cadre d'essais cliniques pour le traitement de Crohn.‘s, colite ulcéreuse et autres maladies auto-immunes. En tant qu'inhibiteur sélectif de JAK1, le filgotinib interfère avec la phosphorylation de JAK1 et la signalisation ultérieure dépendante de STAT, empêchant ainsi l'inflammation médiée par les cytokines et l'activation des cellules immunitaires qui caractérisent de nombreuses maladies auto-immunes et inflammatoires. La forme de sel de maléate, Filgotinib Maleate (CAS 1802998-75-9), est couramment utilisée dans les formulations pharmaceutiques pour améliorer la cristallinité, la stabilité et les caractéristiques de manipulation, tandis que la base libre Filgotinib sert d'agent pharmacologique actif après administration orale. Dans les contextes de contrôle qualité et de réglementation, le filgotinib et ses substances apparentées constituent des normes de référence essentielles pour le développement de méthodes analytiques, le profilage des impuretés, les études de dégradation forcée et les dépôts de demandes abrégées de nouveau médicament (ANDA) pour les versions génériques. La voie de synthèse du Filgotinib implique généralement une séquence en plusieurs étapes à partir de matières premières facilement disponibles, avec des procédures publiées atteignant une pureté HPLC de 99,8 % et des rendements supérieurs à 88 % dans des conditions optimisées. Les caractéristiques structurelles du Filgotinib— en particulier l'échafaudage de triazolopyridine sélectif JAK1— continuer à inspirer les efforts de chimie médicinale vers des inhibiteurs de JAK de nouvelle génération avec des profils de sélectivité et de sécurité améliorés.

Paramètres du produit

MmécanismeOf Aaaction

Le filgotinib inhibe sélectivement JAK1, réduisant ainsi la pathogenèse de l'inflammation et des maladies à médiation immunitaire.

Bioactivité

Le filgotinib (GLPG0634) est un inhibiteur sélectif de JAK1 avec des valeurs IC50 de 10 nM, 28 nM, 810 nM et 116 nM contre JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, respectivement. Essai clinique de phase II.

Etudes in vivo

Après administration orale, la biodisponibilité absolue chez le rat était modérée (45 %), alors qu'elle était significativement plus élevée chez la souris (∼100 %). Dans les modèles CIA menés chez le rat et la souris, le filgotinib (30 mg/kg/jour chez le rat ; 50 mg/kg, deux fois par jour chez la souris) a démontré une réduction dose-dépendante de l'inflammation, des lésions cartilagineuses et de la dégénérescence osseuse. Dans des études menées chez des souris traitées au DSS, les résultats ont montré que l'inhibition de JAK1 par le Filgotinib (GLPG0634) était suffisante pour obtenir de puissants effets thérapeutiques dans des modèles murins précliniques, cet effet étant en corrélation avec l'inhibition de la phosphorylation de STAT3 dans les tissus coliques enflammés.

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