Aprémilast

L'Apremilast est un intermédiaire pharmaceutique essentiel et un étalon de référence certifié dans la synthèse industrielle et le contrôle qualité de cet inhibiteur oral de la PDE4, premier de sa classe. Le noyau phtalimide de l'Apremilast est synthétisé par une réaction de condensation catalysée par un acide entre l'anhydride 3-acétamidophthalique et la (S)-1-(3-éthoxy-4-méthoxyphényl)-2-(méthylsulfonyl)éthane-1-amine. Dans des contextes de contrôle qualité, l'Apremilast et ses impuretés associées—y compris Apremilast EP Impureté D, Impureté A, Impureté B et divers sous-produits liés au processus—sont des normes de référence analytiques essentielles pour le profilage des impuretés, le développement de méthodes analytiques, les études de dégradation forcée et les tests de contrôle qualité pour les fabricants de génériques. En tant qu'inhibiteur de la PDE4 oralement actif qui module les réponses immunitaires innées et adaptatives, l'Apremilast représente une avancée thérapeutique significative pour les affections inflammatoires. L'échafaudage phtalimide d'Apremilast sert de plate-forme polyvalente pour le développement d'inhibiteurs de la PDE4, rendant Apremilast indispensable pour les fabricants pharmaceutiques développant des versions génériques et pour les laboratoires d'analyse effectuant des tests de contrôle qualité.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Aprémilast
Numéro CAS	608141-41-9

Formule moléculaire	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Poids moléculaire	460,5 g/mole
Apparence	Blanc àsolide jaune clair
Densité	1.381g/cm³
Point d'ébullition	741,3 ± 60,0 °C à 760 mmHg
Point de fusion	152-156℃
Conditions de stockage	Réfrigérateur

 

PrécliniqueSétude

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1. In VivoAactivité

L’étude a d’abord transplanté de la peau humaine normale sur des souris présentant un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) et, après quatre semaines de transplantation, a stimulé la peau à l’aide de cellules tueuses naturelles (NK) provenant de patients atteints de psoriasis. Deux semaines après l'injection de cellules NK, les souris ont été divisées en trois groupes de sept chacun et ont reçu soit de l'apustat, soit un placebo de cyclosporine par voie orale. Les taux de récupération histologique partielle ou complète dans le groupe apustat et dans le groupe cyclosporine étaient respectivement de 57,1 % et 42,9 %. Les résultats ont démontré que ce médicament réduisait efficacement l'épaisseur de l'épiderme tout en abaissant de manière significative les concentrations de biomarqueurs liés à l'inflammation tels que le TNF-α, la molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) et l'antigène leucocytaire humain DR (HLA-DR), avec une efficacité supérieure par rapport au groupe cyclosporine.

 

2. Pharmacocinétique

Le patient a reçu 20 mg d'apustat/jour et les paramètres pharmacocinétiques ont été surveillés pendant 29 jours. La demi-vie (t1/2) était de 8,2 heures, l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) était de 1,799.μg/mL, la durée de concentration plasmatique maximale (tmax) était de 2 heures, la biodisponibilité était de 10,4 L/h, le volume de distribution était de 128 L et la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre (Cmax) était de 0,207.μg/ml (0,450μmole/L). À cette concentration, l'apustat a efficacement inhibé environ 70 % du THF-α production induite par les lipopolysaccharides (LPS) dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC).

 

 MmécanismeOf Aaaction

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Cet agent cible spécifiquement la PDE-4 pour réguler l'expression de médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires dans les cellules immunitaires innées. Dans les cellules dendritiques mononucléées, les signaux pro-inflammatoires dérivés de la voie du récepteur Toll-like (TLR4) activent le facteur nucléaire transcriptionnel kappa B (NF-κB) et favorisent l'expression de médiateurs pro-inflammatoires tels que l'IL-23, le TNF-α, et IFN-γ. Les signaux provenant des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), tels que les protéines liant les prostaglandines, activent l'adénylate cyclase (AC) en stimulant laα sous-unité de la protéine G (Gas), générant ainsi de l'AMPc. Dans les leucocytes comme les macrophages et les cellules dendritiques, l'AMPc est hydrolysé par la PDE-4 en AMP. En tant qu'inhibiteur de la PDE-4, l'apustatine augmente les niveaux intracellulaires d'AMPc, activant ainsi la protéine kinase A (PKA) dépendante de l'AMPc et activant simultanément les canaux ioniques cycliques dépendants des nucléotides. L'activation de la PKA conduit à la phosphorylation de la famille des domaines de liaison des éléments de réponse à l'AMPc (CRE) au sein des facteurs de transcription et active le facteur de transcription 1 (ATF-1). Dans des cellules spécifiques telles que les macrophages, ces facteurs (par exemple, IL-10) se lient aux sites promoteurs CRE pour améliorer l'expression des gènes. L'activation transcriptionnelle pilotée par CRE recrute en outre des coactivateurs tels que la protéine de liaison CREB (CBP) et la protéine homologue p300. CBP et p300 dérivés du NF-κLe complexe B inhibe l'activité transcriptionnelle de NF-κB, réduisant ainsi l'expression de NF-κGènes B-dépendants et conduisant à une diminution des taux d'IL-23, de TNF-α, et IFN-γ. La diminution de la réponse inflammatoire entraîne une réduction de l'infiltration inflammatoire des cellules immunitaires, ainsi qu'une diminution de la prolifération et de l'activation des kératinocytes et des cellules synoviales, ce qui atténue l'épaississement épidermique dans le psoriasis et les lésions synoviales dans l'arthrite.

 

DtapisIiinteraaction

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1. L'Apustate n'est pas un inhibiteur des transporteurs d'anions organiques (OAT) 1, OAT3, OCT2, ni des peptides de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3, ni de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

 

2. In vitro, bien que l'apustat soit un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), sa biodisponibilité in vivo dépasse 70 % et aucune interaction significative n'a été observée avec le kétoconazole (comme l'a étudié la recherche DDI impliquant les inhibiteurs du CYP3A et de la P-gp). Par conséquent, il n’inhibe pas les concentrations systémiques de P-gp.

 

3. Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée lorsqu'Apust (30 mg, qd, po) est co-administré avec des contraceptifs oraux, le kétoconazole ou le méthotrexate.

 

4. L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur du CYP450 (600 mg, une fois par jour, par voie orale, pendant 15 jours) avec Aprest (30 mg, une fois par jour, par voie orale) a entraîné une réduction de 72 % de l'ASC d'Aprest et une diminution de 43 % de sa Cmax.

 

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