Dolutégravir

Le dolutégravir est un ingrédient pharmaceutique actif (IPA) essentiel dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis le 12 août 2013. En tant qu'inhibiteur très puissant du transfert de brin de l'intégrase, le dolutégravir agit en inhibant l'action de l'enzyme intégrase du VIH, qui est nécessaire à l'intégration de l'ADN viral dans le génome de l'hôte, empêchant ainsi la réplication virale et réduisant la charge virale du VIH. charge. Le dolutégravir est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg. En raison de sa barrière élevée contre la résistance, de son profil de sécurité favorable et de son dosage pratique une fois par jour, le dolutégravir est devenu un inhibiteur de l'intégrase préféré dans les schémas thérapeutiques antirétroviraux de première intention et de secours dans le monde entier. Dans les contextes de contrôle qualité, le dolutégravir est associé à de nombreuses impuretés liées au processus et à la dégradation, notamment l'impureté 31 du dolutégravir, l'isomère RR (impureté B) et le N-nitroso dolutégravir, qui servent d'étalons de référence essentiels pour le développement de méthodes d'analyse, la validation de méthodes et les soumissions ANDA. Le composé se présente sous forme de poudre blanche à blanc cassé avec un point de fusion de 187–193 °C, et est stocké à−20 °C pour la stabilité à long terme.

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Dolutégravir
Numéro CAS	1051375-16-6
Formule moléculaire	C₂₀H₁₉F₂N₃O₅
Poids moléculaire	419,38 g/mole
Apparence	Poudre blanche à blanc cassé à beige pâle
Point de fusion	187-193°C
Point d'ébullition	669,0 ± 55,0°C (prévu)
Densité	1,53 g/cm³ (prévu)
pKa	4,50 ± 1,00 (prédit)
Conditions de stockage	−20°C; réfrigérateur

Itinéraire synthétique

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A 25 ans°C sous protection d'azote, du bromure de lithium (10,60 g, 122,06 mmol) a été ajouté à une solution de l'amide précurseur de drulterène (23,0 g) dans de l'acétonitrile (460 ml, 20 volumes). Le mélange réactionnel résultant a été chauffé à 85°C et laisse réagir pendant environ 3 heures. La progression de la réaction a été surveillée par CCM. Une fois terminé, le mélange a été refroidi à température ambiante. Ensuite, de l'acide chlorhydrique 0,5 M (460 ml) a été ajouté ; le mélange a été agité à 20–25°C pendant encore 3 heures. Les solides ont été filtrés et lavés avec un mélange d'acétonitrile et d'eau (1:1, 100 ml) pendant 30 minutes. Les solides humides ont été dissous dans de l'acétonitrile (230 ml), suivi d'une addition progressive de 230 ml d'eau à 20 °C.–25°C en remuant pendant 2 heures. Le mélange a été filtré et le gâteau de filtration a été lavé avec de l'acétonitrile. Le solide résultant a été séché sous vide à 40–45°C pendant 6 heures pour obtenir le produit cible.

 

 

Application

Le dolutégravir (DTG), commercialisé sous la marque TIVICAY, a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis le 12 août 2013. Il s'agit d'un inhibiteur de transfert de chaîne de l'intégrase (INSTI) du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et est indiqué pour une utilisation en association avec d'autres agents antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH-1 chez les adultes, les enfants âgés de 12 ans ou plus et les enfants pesant au moins 40 kg.

 

Bioactivité

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Le dolutégravir (GSK1349572, S/GSK1349572) est un inhibiteur de l'intégrase du VIH se liant à deux métaux avec une CI50 de 2,7 nM dans les tests acellulaires, présentant une activité modérée contre les souches mutantes résistantes au raltégravir Y143R, Q148K, N155H et G140S/Q148H.

 

 

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