Dronedarone

La dronedarone est gratuite‑forme de base du médicament antiarythmique utilisé pour restaurer et maintenir un rythme sinusal normal chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Comme le non‑Analogue iodé de l'amiodarone, la dronedarone a été conçue de manière rationnelle pour conserver son efficacité antiarythmique tout en minimisant la toxicité organique observée avec son prédécesseur. Cliniquement, la Dronedarone est administrée sous forme de chlorhydrate (Multaq®), mais la base libre est un intermédiaire essentiel dans le processus de fabrication et une norme de référence clé pour le profilage des impuretés. Dans les contextes de contrôle qualité, la dronedarone sert de substance apparentée (par exemple, le composé A associé à la dronedarone ou une impureté non spécifiée) pour la validation de la méthode HPLC et les études de dégradation forcée. Le puits‑profil pharmacologique caractérisé de la Dronedarone—y compris son utilisation dans les essais ATHENA et EURIDIS—l'a établi comme une option antiarythmique précieuse, et la base libre reste indispensable à la fois pour la chimie synthétique et les travaux d'analyse réglementaire.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Dronedarone
Numéro CAS	141626-36-0
Formule moléculaire	C₃₁H₄₄N₂O₅S
Poids moléculaire	556,76 g/mole
Apparence	Blanc à blanc cassésolide
Point de fusion	65.3 °C
Point d'ébullition	683,3 °C
Densité	1.143 ±0.06g/cm³ (prédit)
Conditions de stockage	2-8°C

Tabou

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1.Insuffisance cardiaque de classe IV ou apparition récente d'une insuffisance cardiaque symptomatique décompensée ;

2.Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré ou syndrome des sinus malades (à l'exclusion des cas avec stimulateurs cardiaques fonctionnels) ;

3.Bradycardie <50 bpm ;

4. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ;

5. Administrer simultanément des médicaments et des plantes médicinales qui prolongent l'intervalle QT et peuvent induire une tachycardie ventriculaire en torsades de pointes.

6.L'intervalle QTcBazett est ≥500 ms ;

7. Lésions hépatiques graves ;

8. Grossesse；

9. Mère qui allaite.

 

Indication

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Le denalatron est un agent antiarythmique indiqué chez les patients présentant une fibrillation auriculaire (FA) ou un flutter auriculaire (AFL) paroxystique ou persistant, ceux présentant un risque d'hospitalisation en raison d'épisodes récents de FA/AFL ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, ainsi que les patients présentant un rythme sinusal ou un rythme pouvant être restauré par défibrillation.

 

Pharmacocinétique

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Le denalatron est un dérivé du benzofurane avec une structure chimique similaire à l'amiodarone, mais il présente deux modifications structurelles : la suppression du groupe iode et l'ajout d'un groupe méthanesulfonyle. Ces changements éliminent non seulement les effets du groupe iode sur les hormones thyroïdiennes, mais réduisent également la lipophilie du dénalatron via le groupe méthanesulfonyle, minimisant ainsi l'accumulation tissulaire. Cela permet d'atteindre rapidement des concentrations thérapeutiques sans nécessiter de dose de charge, de raccourcir sa demi-vie et de réduire l'accumulation du médicament dans les tissus. La demi-vie plasmatique du dénalatron varie de 1–2 jours, alors que celui de l'amiodarone est de 6–8 semaines.

 

Absorption : En raison du métabolisme de premier passage dans la circulation systémique, la biodisponibilité absolue du dlénalidomide est faible (environ 4 %) lorsqu'il est administré sans nourriture. L'administration avec un repas riche en graisses l'augmente à environ 15 %, les concentrations plasmatiques maximales de dlénalidomide et de son principal métabolite actif circulant (métabolite N-débutyle) étant atteintes en 3–6 heures après administration orale dans des conditions alimentaires. L'administration répétée de 400 mg deux fois par jour permet d'atteindre des niveaux d'état d'équilibre en 4 jours.–8 jours de traitement, avec un taux d'accumulation moyen allant de 2,6 à 4,5. La Cmax à l'état d'équilibre et l'exposition au métabolite primaire N-débutyle sont similaires à celles du composé d'origine ; cependant, la pharmacocinétique du dlénalidomide et de son métabolite N-débutyle s'écarte modérément de la proportionnalité de la dose : un doublement de la dose entraîne un effet d'environ 2,5–Augmentation de 3,0 fois de la Cmax et de l'ASC.

 

Distribution : Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 98 %, principalement avec l'albumine, et présente une distribution étendue dans tout le corps. Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution peut atteindre 1 200–1400 L. Avec une administration orale deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 5–7 jours.

 

Métabolisme : le décanedon est largement métabolisé, principalement par le CYP3A. Les voies métaboliques initiales comprennent la N-débutylation pour former le métabolite N-débutyle actif, la désamination oxydative pour produire le métabolite acide propionique inactif et l'oxydation directe. Ces métabolites subissent un métabolisme ultérieur, produisant plus de 30 métabolites non identifiés. Les métabolites N-débutyle présentent une activité pharmacologique, mais avec une puissance allant de 1/10 à 1/3 de celle du décane seul.

 

Excrétion : Environ 6 % de la dose indiquée (marquée au 14 C) de décénalidone administrée par voie orale est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites (aucun composé inchangé n'est excrété dans l'urine), tandis que 84 % est excrétée dans les selles, principalement sous forme de métabolites. La décénalidone et ses métabolites actifs N-débutylés représentent moins de 15 % de la radioactivité détectée dans le plasma. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la décénalidone varie de 130 à 150 L/h, avec une demi-vie d'élimination de 13 à 19 heures.

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