Olaparib

L'olaparib est le premier API inhibiteur de PARP1/2 de sa classe qui a fait de l'inhibition de la PARP une stratégie thérapeutique cliniquement validée en oncologie. En tant que petite molécule biodisponible par voie orale, l'olaparib démontre une puissante inhibition enzymatique avec l'IC₅₀valeurs de 5 nM pour PARP1 et 1 nM pour PARP2. L'échafaudage phtalazinone distinctif de l'Olaparib permet un engagement précis avec le site actif PARP, tandis que le cycle pipérazine et le substituant cyclopropanecarbonyle contribuent à ses propriétés pharmacocinétiques favorables. Dans la fabrication pharmaceutique, l'olaparib nécessite un contrôle de qualité rigoureux pour garantir la cohérence d'un lot à l'autre, compte tenu de son rôle de thérapie vitale pour les patients atteints de cancers à mutation BRCA. La voie de synthèse de l'olaparib implique généralement la construction de l'échafaudage de phtalazinone par le biais de réactions de cyclisation, suivies d'une fonctionnalisation du cycle pipérazine. Pour les fabricants de génériques et les instituts de recherche, l'olaparib représente à la fois une API thérapeutique de grande valeur et un composé d'un intérêt synthétique significatif, avec des efforts continus pour développer des processus de fabrication plus efficaces et évolutifs.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Olaparib
Numéro CAS	763113-22-0
Formule moléculaire	C₂₄H₂₃FN₄O₃
Poids moléculaire	434,46 g/mole
Apparence	Blanc cassésolide
Densité	1.43
pKa	12.07±0.40
Conditions de stockage	−20 °C

 

PharmacologiqueA aaction

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L'Oraparib est un nouvel inhibiteur oral de la polyadénosine ribophosphate polymérase (PARP). PARP englobe les trois membres les plus critiques de la famille des protéines : PARP1, PARP2 et PARP3. Les enzymes PARP participent au maintien de l'homéostasie dynamique des cellules normales, notamment à la transcription de l'ADN, à la régulation du cycle cellulaire et à la réparation de l'ADN. Des études in vitro démontrent que l'oraparib, en monothérapie ou après une chimiothérapie à base de platine, inhibe la croissance de lignées cellulaires tumorales sélectionnées et réduit la progression tumorale dans les modèles de xénogreffes de cancer humain. Le traitement par l'oraparib améliore la cytotoxicité et l'activité antitumorale dans les modèles de lignées cellulaires du cancer de l'ovaire provenant de souris déficientes en BRCA. Des études in vitro suggèrent en outre que les effets cytotoxiques de l'oraparib peuvent être attribués à l'inhibition de l'activité enzymatique PARP et à la formation accrue de complexes PARP-ADN, conduisant à une perturbation de l'homéostasie cellulaire et à la mort cellulaire ultérieure.

 

Pharmacocinétique

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Absorption

L'oraparib est rapidement absorbé après administration orale sous forme de gélule, les concentrations plasmatiques maximales étant généralement atteintes dans les 1 à 3 heures suivant l'administration. Aucune accumulation significative ne se produit avec des doses multiples (taux d'accumulation de 1,4–1,5 par rapport à une administration biquotidienne), et l'exposition à l'état d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours. Des données limitées suggèrent que dans la gamme de doses de 100 à 400 mg, l'augmentation de l'exposition systémique (ASC) de l'oraparib n'est pas proportionnelle ; cependant, la variabilité entre les données pharmacocinétiques des essais reste notable.

Lorsqu'il est administré en concomitance avec un repas riche en graisses, il a présenté un taux d'absorption retardé (Tmax retardé de 2 heures), mais n'a pas modifié de manière significative le degré d'absorption de l'olaparib (l'ASC moyenne a augmenté d'environ 20 %).

 

Distribution

Après une dose unique de 400 mg d'olaparib, la moyenne (±écart-type) le volume apparent de distribution de l'olaparib à l'état d'équilibre était de 167± 196 L. Après administration à la dose de 400 mg deux fois par jour, la liaison protéique in vitro de l'olaparib a atteint environ 82 %.

 

Métabolisme

In vitro, le CYP3A4 a été identifié comme la principale enzyme responsable du métabolisme de l'olaparib. Après administration orale d'olaparib marqué au 14C à des patientes, l'olaparib inchangé représentait la majorité (70 %) de la radioactivité circulante dans le plasma. Le médicament est largement métabolisé dans l'urine et les selles, la radioactivité inchangée représentant respectivement 15 % et 6 %. La majeure partie du métabolisme se produit via des réactions oxydatives, entraînant la formation de métabolites qui subissent ensuite une glucuronidation ou une sulfatation.

 

Excrétion

Après une dose unique de 400 mg d'olaparib, une moyenne (moyenne± écart-type) demi-vie terminale plasmatique de 11,9± 4,8 heures et une clairance plasmatique apparente de 8,6± 7,1 L/h ont été observés.

Après une dose unique d'olaparib marqué au 14C, 86 % de la radioactivité administrée a été récupérée au cours de la période de collecte de 7 jours, dont 44 % ont été excrétés dans l'urine et 42 % dans les selles. La majorité de la matière a été excrétée sous forme de métabolites.

Selon les données préliminaires d'études spécifiquement conçues pour l'insuffisance rénale, lorsque l'olaparib était administré à des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr = 50–80 ml/min ; N = 14) par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale (CLcr > 80 mL/min ; N = 8), l'ASC et la Cmax moyennes de l'olaparib ont augmenté de 1,5 fois et 1,2 fois, respectivement. Aucune donnée n'était disponible pour les patients avec une CLcr <50 mL/min ou ceux sous dialyse.

 

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