Ruxolitinib

Le ruxolitinib est le premier inhibiteur JAK1/2 puissant et sélectif appliqué en clinique pour le traitement des troubles myéloprolifératifs. En tant qu'inhibiteur sélectif de JAK1/2, le ruxolitinib supprime la formation de colonies progénitrices érythroïdes chez les patients atteints de polycythémie vraie présentant la mutation JAK2 V617F constitutivement active et réduit la prolifération des cellules malignes. Le composé diminue également l'interleukine 6 et le TNF‑αsignalisation dans JAK2 V617F‑modèles de souris pilotés. Le ruxolitinib est FDA‑homologué pour intermédiaire ou élevé‑risque de myélofibrose et de polycythémie vraie en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance à l'hydroxyurée. Comme un haut‑étalon de référence de pureté, le Ruxolitinib est indispensable pour le développement de méthodes analytiques, le profilage des impuretés, les tests de contrôle qualité et les dépôts ANDA pour les fabricants de ruxolitinib générique. De plus, le ruxolitinib sert d’outil essentiel pour étudier JAK‑Voies de signalisation STAT et développement de nouvelles thérapies par inhibiteurs de JAK.

 

 Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Ruxolitinib
Numéro CAS	941678-49-5
Formule moléculaire	C₁₇H₁₈N₆
Poids moléculaire	306,37 g/mole
Apparence	Solide blanc à blanc cassé
Point de fusion	90-100°C
Densité	1.4
Conditions de stockage	−20°C pour un stockage longue durée

 

Action pharmacologique

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La myélofibrose (MF) est une maladie myélodysplasique rare caractérisée par le remplacement du tissu de la moelle osseuse par du tissu cicatriciel, conduisant à une hématopoïèse dans des organes tels que le foie et la rate. Ses manifestations cliniques comprennent la splénomégalie, l'anémie, la leucopénie et la thrombocytopénie, ainsi que divers degrés de sclérose osseuse. Les symptômes peuvent également comprendre la fatigue, l'inconfort abdominal, les douleurs sous-costales, les douleurs musculo-squelettiques, le prurit et les sueurs nocturnes.

 

Le ruxolitinib est le premier médicament oral approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de la myélofibrose. Il s'agit d'un inhibiteur de la tyrosine kinase, en particulier un inhibiteur à petite molécule ciblant les protéines kinases JAK1 et JAK2, indiqué pour la myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé, y compris la myélofibrose primaire, la myélofibrose post-polyglobulie vraie et la myélofibrose post-thromostose essentielle.

 

Le 29 août 2012, l'Union européenne a approuvé le ruxolitinib, le premier médicament approuvé pour le traitement de la myélofibrose. Le ruxolitinib est indiqué dans le traitement de la myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé, notamment la myélofibrose primitive, la myélofibrose post-polycythémie essentielle et la myélofibrose primaire post-thrombocytémie. Actuellement, le ruxolitinib a été approuvé dans plus de 50 pays à travers le monde, dont l'Union européenne, le Canada et plusieurs pays d'Asie, d'Amérique latine et d'Amérique du Sud.

 

Novartis Pharmaceuticals aux États-Unis a obtenu l'autorisation d'Incyte pour développer et commercialiser le ruxolitinib en dehors des États-Unis. La Commission européenne et la FDA ont accordé au ruxolitinib le statut de médicament orphelin pour le traitement de la myélofibrose. Actuellement, Incyte vend du ruxolitinib aux États-Unis sous la marque Jakafi pour le traitement de la myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé.

 

Statut actuel de la demande

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Le ruxolitinib (également connu sous le nom de LUX) est un inhibiteur de kinase indiqué dans le traitement de la myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé, notamment la myélofibrose primaire, la myélofibrose post-polycythémie et la myélofibrose post-thrombocytose. Le ruxolitinib (Jakavi) est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase JAK1 et JAK2 approuvé par l'Union européenne en août 2012 pour la prise en charge de la myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé.

Actuellement, le ruxolitinib Jakavi a été approuvé dans plus de 50 pays à travers le monde, dont l'Union européenne, le Canada et plusieurs pays d'Asie, d'Amérique latine et d'Amérique du Sud. Novartis a obtenu auprès d'Incyte les droits de développement et de commercialisation du ruxolitinib en dehors des États-Unis. La Commission européenne et la FDA ont accordé au ruxolitinib le statut de médicament orphelin pour le traitement de la myélofibrose. Aux États-Unis, Incyte vend actuellement du ruxolitinib sous la marque Jakafi pour le traitement de la myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé.

Bioactivité

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Le ruxolitinib (INCB18424) est un inhibiteur puissant et sélectif de JAK1 et JAK2 (valeurs IC50 de 2,7 nM et 4,5 nM, respectivement), présentant de fortes activités antitumorales et immunomodulatrices. Le ruxolitinib inhibe la signalisation de l'IL-6 (IC50 = 281 nM) et la prolifération des cellules JAK2V617F+ Ba/F3 (IC50 = 127 nM). Il supprime également la phosphorylation de STAT3 chez les patients présentant des mutations JAK2 ou JAK2V617F de type sauvage. Son efficacité clinique est attribuée à sa réduction significative des taux de cytokines inflammatoires circulantes. Le ruxolitinib démontre des effets thérapeutiques dans des modèles de rats d'arthrite induite par un adjuvant et d'arthrite polyarticulaire.

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