Céritinib

Le céritinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase ALK de deuxième génération, biodisponible par voie orale, développé pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique ALK-positif. En tant qu'inhibiteur ALK très puissant et sélectif (IC₅₀= 0,2 nM), le céritinib exerce son effet thérapeutique en inhibant l'autophosphorylation de l'ALK, la phosphorylation médiée par l'ALK de la protéine de signalisation STAT3 en aval et la prolifération des cellules cancéreuses dépendantes de l'ALK. Le céritinib présente également une puissante inhibition du récepteur de l'insuline (IR), du récepteur 1 du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF1R), de la sérine/thréonine-protéine kinase STK22D et du FLT3 (IC₅₀les valeurs sont respectivement 7, 8, 23 et 60 nM). Le céritinib se présente sous forme de poudre solide blanche à blanc cassé avec un point de fusion de 172.–177 °C. Dans les contextes de contrôle qualité, le céritinib sert de norme de référence principale pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes et le profilage des impuretés des produits médicamenteux contenant du céritinib. Les substances apparentées au composé sont reconnues comme des attributs de qualité critiques nécessitant un contrôle strict lors de la fabrication commerciale. Le céritinib représente une avancée thérapeutique significative dans le CPNPC ALK-positif, offrant une option de traitement pour les patients ayant développé une résistance aux inhibiteurs d'ALK de première génération, avec un taux de réponse étonnamment élevé de 56 % envers les tumeurs résistantes au crizotinib. La complexité structurelle et l’importance thérapeutique du Céritinib en font un API et un matériau de référence essentiel pour les fabricants pharmaceutiques et les laboratoires d’analyse du monde entier.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Céritinib
Numéro CAS	1032900-25-6
Formule moléculaire	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Poids moléculaire	558.14g/mole
Apparence	Poudre solide blanche à blanc cassé
Point de fusion	173–175 °C
Point d'ébullition	720,7 ± 70,0 °C (prévu)
Densité	1,251 ± 0,06 g/cm³ (prédit)

 

MmécanismeOf A aaction

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Le céritinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du lymphome anaplasique (ALK) qui bloque l'activité des protéines pour inhiber la progression des cellules cancéreuses, ciblant spécifiquement les cellules exprimant les protéines de fusion EML4-ALK ou NPM-ALK. Il est indiqué chez les patients atteints d'un CPNPC métastatique ALK-positif ayant déjà reçu un traitement au crizotinib, permettant ainsi de surmonter la résistance au crizotinib. Comparé au crizotinib, le céritinib n'inhibe pas l'activité de la MET kinase mais supprime plutôt le récepteur de l'IGF-1 (insulin-like Growth Factor 1).

 

SsynthétiqueItinéraire

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Le céritinib est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique à lymphome anaplasique kinase positif (ALK+) qui ont connu une progression de la maladie après un traitement par le crizotinib ou qui sont intolérants au crizotinib. Le céritinib est synthétisé via une approche convergente : deux fragments de poids moléculaires similaires sont d'abord préparés puis réunis. The first fragment is derived from compound 1; après nitration, il subit une réaction SNAr avec l'isopropanol pour donner les composés 2 et 3, qui sont ensuite couplés via un couplage Suzuki, suivi d'une hydrogénation-réduction du groupe nitro sous catalyse PtO₂ pour former le composé salin 4. Le deuxième fragment est dérivé du composé 5 ; il subit une réaction SNAr avec l'isothioprène, suivie d'une oxydation du thioéther en un砜, et réduction ultérieure du groupe nitro pour donner les composés 6 et 7, qui réagissent via un SNAr pour former le composé 8. Il convient de noter que le composé 7 contient trois atomes de chlore ; dans les réactions SNAr, la réactivité du chlore en position 4 est significativement supérieure à celle du chlore en position 2 et bien supérieure à celle du chlore en position 5, en fonction de la présence de groupes électroattracteurs aux positions ortho ou para. Le composé 8 représente le deuxième fragment, qui réagit avec le composé 4 via un SNAr suivi d'une neutralisation alcaline pour donner du céritinib. La conception de la réaction SNAr entre les composés 8 et 4 est très sophistiquée : les amines grasses secondaires présentent généralement une nucléophilie plus élevée que les anilines ; dans le composé 4, l'amine secondaire forme un sel de chlorure, réduisant significativement sa réactivité, assurant ainsi une réaction à base d'aniline plutôt qu'une réaction impliquant une amine grasse secondaire.

 

UversEeffet

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La tolérabilité du céritinib oral chez les patients atteints d'un CPNPC avancé est prévisible et gérable. Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 97 à 100 % des sujets traités par le céritinib. Dans les essais ASCEND-1, ASCEND-2 et ASCEND-4, les événements indésirables les plus courants (taux d'occurrence > 40 %) chez les sujets traités par le céritinib étaient la diarrhée (80 % à 87 %), les nausées (69 % à 83 %) et les vomissements (61 % à 66 %). Les événements indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquemment rapportés (taux d'occurrence ≥ 5 %) comprenaient des transaminases élevées [alanine aminotransférase (ALT) : 17 % à 31 % ; aspartate aminotransférase (AST) : 5 % à 17 %) et diarrhée (5 % à 6 %). Les événements indésirables liés au céritinib étaient généralement de grade 1 ou 2, pouvaient être atténués par l'arrêt ou la réduction de la dose et conduisaient rarement (2 %) à l'arrêt du traitement. Les taux d'incidence des événements indésirables ont été comparés entre le groupe céritinib et le groupe chimiothérapie dans l'étude ASCEND-4 : les incidences plus élevées dans le groupe céritinib comprenaient la diarrhée (85 %), les nausées (69 %), les vomissements (66 %) et les transaminases élevées (ALT : 60 % ; AST : 53 %), alors que l'anémie (35 %) était plus répandue dans le groupe chimiothérapie.

 

Contactez-nous

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