La fexofénadine est un ingrédient pharmaceutique actif (API) essentiel sur le marché des antihistaminiques, largement prescrit pour le soulagement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière et de l'urticaire chronique idiopathique. En tant que métabolite actif de la terfénadine, la fexofénadine offre les bienfaits thérapeutiques de l'H.₁ antagonisme des récepteurs sans les problèmes de cardiotoxicité associés à son composé parent, ce qui en fait une alternative plus sûre pour la gestion des allergies à long terme. La fexofénadine est disponible dans le commerce sous plusieurs formes posologiques, notamment des comprimés, des suspensions buvables et des comprimés à désintégration orale, offrant ainsi des options d'administration flexibles aux patients de tous âges. La fexofénadine est également reconnue comme médicament essentiel par l'Organisation mondiale de la santé, soulignant ainsi son importance pour la santé publique mondiale. La nature zwittérionique de la fexofénadine, conférée par ses groupes acide carboxylique et amine tertiaire, assure une solubilité aqueuse élevée et une biodisponibilité orale favorable tout en maintenant la sélectivité périphérique. La fexofénadine continue de faire l'objet de recherches pharmaceutiques approfondies, avec des recherches en cours sur de nouvelles formulations, des associations à dose fixe et des applications pédiatriques qui élargissent son utilité thérapeutique.
Paramètres du produit
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Paramètre |
Spécification |
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Nom du produit |
Fexofénadine |
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Numéro CAS |
83799-24-0 |
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Formule moléculaire |
C₃₂H₃₉NO₄ |
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Poids moléculaire |
501,66 g/mole |
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Apparence |
Blanc à blanc cassésolide |
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Point de fusion |
218-220 °C (éclairé) |
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Point d'ébullition |
697,3 °C à 760 mmHg |
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Densité |
1,171 g/cm³ |
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Conditions de stockage |
Scellé au sec, à conserver au congélateur, à moins de -20°C |
Application
2. Médicaments respiratoires et anti-allergiques, indiqués pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière, de l'urticaire paroxystique chronique, etc.
Itinéraire synthétique
Le composé (II) (21,3 g, 93,0 mmol) a été dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec. Sous agitation, il a été ajouté à une solution d'hydrure de sodium (8,37 g, suspension à 80 %, 0,279 mole) dans 350 ml de tétrahydrofuranne sec. Du méthyldiazide (13,9 ml, 0,223 mol) a ensuite été ajouté goutte à goutte et le mélange a été agité pendant 15 h sous une légère protection azotée à température ambiante. 10 g de Florisil ont été ajoutés, suivi d'une filtration. Le filtrat a été concentré sous pression réduite ; le solide jaune résultant a été extrait avec du pentane (3 x 250 ml). L'extrait a également été concentré sous pression réduite et le résidu a été élué par chromatographie sur gel de silice avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (10:1 à 8:1), donnant 16,9 g de composé (III) avec un rendement de 71 %.
Le composé (III) (933 mg, 3,63 µmol) et le 3-butyn-1-ol (550 µL, 7,27 mmol) ont été dissous dans 15 ml de triéthylamine. Sous agitation, du chlorure de tétra (triphénylphosphine) palladium (IV) (166 mg, 0, 144 mmol) et du bromure de cuivre (62 mg, 0, 43 mmol) ont été ajoutés séquentiellement, suivis d'un reflux sous azote pendant 3, 5 heures. Le mélange a été refroidi, concentré sous pression réduite et le résidu a été extrait avec 100 ml d'éther éthylique. L'extrait a été lavé deux fois avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (2 x 125 ml), séché avec du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. La solution restante a été soumise à une chromatographie sur gel de silice, éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (rapport Chemical Book : 2:1), donnant 866 mg de composé (IV) avec un rendement de 97 %.
Le composé (IV) (520 mg, 2,1 mmol) a été dissous dans 6,5 ml de dichlorométhane sec et 1,48 ml de pyridine ; du chlorure de méthanesulfonyle (326 ml, 4,22 mmol) a été ajouté et le mélange a été agité sous azote pendant 20 heures. 100 ml supplémentaires de dichlorométhane ont été ajoutés, suivis d'un lavage avec de l'acide sulfurique à 1 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saline saturée, respectivement. Les eaux de lavage ont ensuite été extraites avec du dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été évaporé sous pression réduite pour donner 684 mg de composé (V) avec un rendement de 100 %.
Le composé (V) (625 mg, 1,93 mmol), le composé (VI) (644 mg, 2,12 mmol) et 800 mg de carbonate de potassium ont été dissous dans 10 ml d'acétonitrile sec et chauffés au reflux sous azote pendant 12 heures. Le mélange a été refroidi, filtré et les solides ont été lavés à plusieurs reprises avec du dichlorométhane. Le filtrat a été concentré sous pression réduite ; le résidu a été soumis à une chromatographie sur gel de silice et élué avec un hexane–mélange d'acétate d'éthyle (2:1), donnant 750 mg de composé solide blanc amorphe (VII) avec un rendement de 75 %.
Le composé (VII) (583 mg, 1,18 mmol) a été dissous dans 2 ml de méthanol, auquel une solution d'acide sulfurique contenant de l'oxyde mercurique (un mélange de 10 ml de solution avec 75 mg d'oxyde mercurique et 12 ml d'acide sulfurique à 4 % P/V) a été ajoutée, et le mélange a été chauffé à 55 °C pendant 3 heures. Ensuite, 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium ont été ajoutés, suivis d'une extraction avec du dichlorométhane (4 x 50 ml) selon Chemicalbook. L'extrait a été lavé avec une solution saline saturée, séché avec du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur gel de silice, éluée d'abord avec un mélange d'acétate d'éthyle-hexane (1:2-3:1) puis avec du dichlorométhane-méthanol (15:1), donnant 456 mg de composé (VI) avec un rendement de 75 %.
Le composé (VIII) (350 mg, 0,681 mmol) a été dissous dans 5 ml de méthanol. Du borohydrure de sodium (38 mg, 1,0 mmol) a été ajouté lentement sous agitation et le mélange a été agité à température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Ensuite, 10 ml d’une solution d’acide sulfurique à 3 % ont été ajoutés pour dissoudre l’excès de borohydrure de sodium. Ensuite, une solution saturée de bicarbonate de sodium a été ajoutée et le mélange a été extrait avec du dichlorométhane (3 x 75 ml). L'extrait a été lavé avec une solution saline saturée, séché avec du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur gel de silice, éluée avec un mélange hexane-acétonitrile (1:5), donnant 342 mg de composé solide blanc (IX) avec un rendement de 95 %.
Le composé (IX) (256 mg, 0,496 mmol) a été dissous dans 3,0 ml d'éthanol. Sous agitation, 3,0 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 1 mol/L ont été ajoutés lentement, suivi d'un chauffage à 80 °C et d'une agitation continue pendant 16 heures. Après refroidissement, 1 mol/L d'acide chlorhydrique a été soigneusement ajouté pour ajuster le pH à 7,0. La dispersion solide a été homogénéisée par ultrasons et laissée toute la nuit. Le solide a été filtré, recristallisé dans du méthanol, donnant 189 mg de fénofédine cristalline blanche avec un rendement de 76 % et un point de fusion de 142 à 143 °C.
FAQ
R : La fexofénadine est un antihistaminique de deuxième génération indiqué pour le soulagement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière (rhume des foins) et de l'urticaire chronique idiopathique (urticaire). It is available in tablet, orally disintegrating tablet, and oral suspension formulations.
Q2 : En quoi la fexofénadine diffère-t-elle des antihistaminiques de première génération ?
R : Contrairement aux antihistaminiques de première génération (par exemple, la diphenhydramine, la chlorphéniramine), la fexofénadine est périphériquement sélective et ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique en raison de sa structure zwitterionique. Cela entraîne des effets sédatifs minimes et des troubles cognitifs, ce qui rend la fexofénadine adaptée à une utilisation diurne.
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