2-(Benzylamino)-1-(4-méthoxyphényl)-propane

Le 2-(Benzylamino)-1-(4-méthoxyphényl)-propane est l'élément constitutif de l'amine chirale le plus largement utilisé dans la synthèse industrielle du fumarate de formotérol, un agoniste β₂ à action prolongée, et de ses dérivés. Dans la voie de fabrication convergente, l'énantiomère (2R) du 2-(Benzylamino)-1-(4-méthoxyphényl)-propane ouvre l'époxyde chiral pour former le squelette amine secondaire avec une fidélité stéréochimique complète. Étant donné que la forme racémique du 2-(Benzylamino)-1-(4-méthoxyphényl)-propane est facilement résolue à l'aide d'acides chiraux peu coûteux tels que l'acide (S)-mandélique, elle fournit une entrée hautement évolutive vers l'énantiomère unique nécessaire à la synthèse de l'API. Le groupe N‑benzyle du 2-(Benzylamino)-1-(4-méthoxyphényl)-propane protège non seulement l'amine pendant le couplage, mais améliore également la cristallinité du sel de résolution, simplifiant ainsi l'isolement et la purification.

Paramètres du produit

Itinéraire synthétique

Dissoudre la 1-(4-méthoxyphényl)prop-2-one (8,22 g, 50,0 mmol) et la benzylamine (5,35 g, 50,0 mmol) dans le méthanol, puis ajouter un catalyseur Pt/C à 5 % (0,83 g). Agiter le mélange réactionnel à 60 °C et effectuer l'hydrogénation pendant 24 heures. Une fois terminé, éliminer le catalyseur par filtration et évaporer le solvant sous rotation pour obtenir l'intermédiaire N-benzyl-1-(4-méthoxyphényl)prop-2-amine avec un rendement de 95 %. Le produit a été caractérisé par RMN 1H (400 MHz, CDCl₃) : δ7,25 (ddd, J = 16,5, 11,1, 6 ; Chemical Book 8 Hz, 5H), δ7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), δ6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), δ3,86 (d, J = 13,3 Hz, 1H), δ3,79 (s, 3H), δ3,73 (d, J = 13,3 Hz, 1H), δ2,90 (dd, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), δ2,71 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 1H), δ2,61 (dd, J = 13,5, 6,4 Hz, 1H), δ1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LC/MS (ESI m/z) : 256,4 (M + H⁺).

FAQ

Q : Quel est le meilleur solvant pour la réaction d’ouverture de l’époxyde ?

R : L'isopropanol ou le DMF à 60-80°C est couramment utilisé. Nous pouvons fournir une note technique avec des conditions typiques.

Q : La base libre absorbe-t-elle le CO₂ de l’air ?

R : Comme de nombreuses amines secondaires, elle peut former lentement un carbamate. Un stockage sous azote et l’utilisation de matériel frais pour les réactions critiques sont recommandés.

Scénarios d'application

1.Synthèse de l'API Formotérol/Aformotérol

La (2R)‑amine ouvre l'intermédiaire époxyde pour construire le squelette N‑(2‑hydroxy‑2‑phényléthyl)‑propylamine.

2. Études de résolution chirale

L'amine racémique est un substrat classique pour évaluer de nouveaux acides chiraux et de nouvelles méthodologies de résolution.

3.Etudes SAR sur les BALA

Le groupe N‑benzyle peut être substitué ou modifié pour générer des bibliothèques de β₂‑agonistes à action prolongée.

4. Développement de processus

Utilisé comme nucléophile de référence pour optimiser l’aminolyse des époxydes dans des conditions évolutives.

5. Synthèse de marqueurs d’impuretés

L'énantiomère (2S) est utilisé pour préparer l'impureté diastéréoisomère pour les méthodes de la pharmacopée.

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