4-CHLORO-7-((2-(TRIMÉTHYLSILYL)ÉTHOXY)MÉTHYL)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE

La 4-Chloro-7-((2-(triméthylsilyl)éthoxy)méthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine est un intermédiaire synthétique clé utilisé dans la conception et la préparation de dérivés conjugués ruxolitinib-vorinostat, qui possèdent une double activité inhibitrice contre la Janus kinase (JAK) et l'histone désacétylase (HDAC). En tant qu'élément chimique polyvalent, la 4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine joue un rôle essentiel dans la synthèse du ruxolitinib (INCB028050/LY3009104), un puissant inhibiteur de JAK1 et JAK2 utilisé dans le traitement de la myélofibrose et de la polyglobulie de Vaquez. La 4-Chloro-7-((2-(triméthylsilyl)éthoxy)méthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine sert également d'impureté 31 du baricitinib (désignée dans les normes de pharmacopée), ce qui en fait une norme de référence indispensable pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes (AMV) et les applications de contrôle qualité (CQ) pour les demandes abrégées de nouveaux médicaments (ANDA). Le groupe triméthylsilyle au sein de la 4-Chloro-7-((2-(triméthylsilyl)éthoxy)méthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine améliore la stabilité et la compatibilité du composé dans diverses conditions de réaction, permettant une manipulation et une dérivatisation efficaces, élargissant encore son utilité dans divers flux de travail de synthèse chimique.

Paramètres du produit

Itinéraire synthétique

La 4-chloro-7-((2-(triméthylsilyl)éthoxy)méthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine est préparée via la protection SEM de la 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine disponible dans le commerce, en utilisant de l'hydrure de sodium comme base et du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM-Cl) comme réactif d'alkylation.

Procédure (d'après un protocole validé par la littérature) :

1. Dans une atmosphère inerte (azote ou argon), dissoudre la 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine dans du DMF anhydre.

2.Ajoutez de l'hydrure de sodium (NaH) et laissez le mélange remuer à température ambiante pour déprotoner la position N-7.

3. Refroidir le mélange réactionnel à 0°C.

4.Ajoutez lentement une solution de chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM-Cl) dissous dans du DMF au mélange refroidi.

5. Remuer le mélange obtenu à température ambiante jusqu'à ce qu'une conversion complète soit obtenue (environ 1 à 2 heures).

6. Éteignez la réaction en ajoutant de l'acide acétique glacial pour neutraliser l'excès de base.

7.Diluer le mélange réactionnel avec de l'eau pure.

8.Extraire le produit avec de l'acétate d'éthyle.

9. Lavez les couches organiques combinées avec de la saumure saturée.

10.Concentrez la couche organique sous pression réduite pour éliminer le solvant.

11. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système d'éluant approprié (par exemple, acétate d'éthyle/hexane).

12. Le produit est obtenu sous forme d’huile incolore qui cristallise lors de l’ajout d’un germe cristallin, produisant des cristaux blancs.

Scénarios d'application

1. Fabrication d’API de ruxolitinib

En tant qu'élément essentiel du ruxolitinib (Jakafi®), cet intermédiaire protégé par SEM subit une déprotection, une amination et une fonctionnalisation séquentielles pour introduire la chaîne latérale spécifique de JAK requise pour l'inhibition de JAK1/JAK2. Les fabricants de génériques ont besoin d'un matériau cohérent et de haute pureté pour garantir l'équivalence API et la conformité réglementaire.

2. Fabrication d’API de baricitinib

De même, ce composé est l'intermédiaire clé du baricitinib (Olumiant®), passant par une voie de synthèse parallèle qui installe la chaîne latérale spécifique du baricitinib en position 4 après déprotection SEM.

3. Impureté 31 Norme de référence

Ce composé est désigné Baricitinib Impureté 31 dans les normes de pharmacopée. Les laboratoires d'analyse, les CRO et les fabricants de génériques l'utilisent comme norme de référence certifiée pour le profilage des impuretés, la validation des méthodes (AMV), les tests de contrôle qualité (CQ) et les études de dégradation forcée pour l'API du baricitinib et le produit pharmaceutique fini.

4. Recherche sur les doubles inhibiteurs JAK/HDAC

La 4-chloro-7-((2-(triméthylsilyl)éthoxy)méthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine est utilisée dans la conception et la préparation de dérivés conjugués ruxolitinib-vorinostat, qui sont étudiés pour leur potentiel en tant qu'inhibiteurs doubles de JAK et HDAC - une stratégie prometteuse pour traiter les cancers et les troubles inflammatoires où les deux voies sont dérégulées.

5. Lithiation dirigée et fonctionnalisation C‑6

Le groupe SEM permet l'ortho-lithiation en position C-6 à l'aide de bases organolithiennes, suivie d'une trempe électrophile avec des aldéhydes, des cétones ou de l'iode pour générer des dérivés de pyrrolopyrimidine 6-substitués. Cette capacité permet des études SAR pour optimiser la puissance et la sélectivité des inhibiteurs de kinases.

6.Synthèse de la bibliothèque de substitution aromatique nucléophile (SNAr)

Le cycle pyrimidine déficient en électrons portant un groupe partant de chlore en position 4 subit des réactions SNAr avec des amines primaires et secondaires, des alcoxydes et des thiols. Les produits 4-substitués résultants servent d'échafaudages pour la construction de bibliothèques de composés ciblant un large éventail de kinases au-delà de JAK, notamment les familles BTK, EGFR et CDK.

7. Prise en charge du dépôt réglementaire ANDA / NDA

Pour les fabricants de génériques déposant des demandes abrégées de nouveau médicament (ANDA) pour le ruxolitinib ou le baricitinib, cet intermédiaire (ou sa forme standard d'impureté) est un élément essentiel du package de validation de la méthode analytique - utilisé dans les tests d'adéquation du système, les études de spécificité et le profilage des impuretés dans le cadre de la validation de méthode conforme à l'ICH Q2(R1).

8. Développement et validation de méthodes analytiques

Utilisé pour développer, valider et transférer des méthodes HPLC et UPLC pour les API à base de pyrrolopyrimidine. Prend en charge l'évaluation de la sélectivité, la détermination LOD/LOQ, les études d'exactitude et de précision et les tests de robustesse pour le contrôle qualité commercial.

9. Développement et mise à l'échelle des processus

Les chimistes des procédés pharmaceutiques utilisent cet intermédiaire pour l’optimisation des réactions, la cartographie des impuretés et le développement de voies de fabrication commerciales évolutives pour les inhibiteurs de JAK. Cosperpharm fournit des données de caractérisation et un support de processus pour une mise à l'échelle transparente du laboratoire à l'usine pilote.

10.Études sur la dégradation forcée

Utilisé comme marqueur d'impuretés dans les études de dégradation forcée (conditions de stress oxydatif, thermique, photolytique, hydrolytique et basique/acide) pour surveiller la formation d'impuretés liées au processus et confirmer le pouvoir indicateur de stabilité des méthodes analytiques pour les formulations d'inhibiteurs de JAK.

Assurance qualité des produits

Cosperpharm a mis en place un système d'assurance qualité complet pour la 4-Chloro-7-((2-(triméthylsilyl)éthoxy)méthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine qui répond aux attentes rigoureuses de la fabrication d'intermédiaires pharmaceutiques et des applications d'étalons de référence :

Caractérisation analytique approfondie. Chaque lot de production est soumis à des tests de libération analytiques multitechniques : pureté HPLC (≥98 %, qualité standard, avec traçabilité chromatographique complète et résumé d'intégration), vérification de l'apparence (solide blanc à blanc cassé) et, le cas échéant, confirmation RMN ¹H et MS de l'identité moléculaire. La vérification des propriétés physiques (indice de réfraction, référence de densité) est effectuée conformément aux spécifications établies.

Traçabilité complète des lots avec échantillons de rétention. De l'approvisionnement en matières premières (4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine et SEM-Cl provenant de fournisseurs qualifiés) en passant par la protection SEM, la purification, la cristallisation, le séchage et l'emballage final, chaque étape est entièrement documentée et traçable. Chaque lot reçoit un numéro de lot unique avec suffisamment d'échantillons de rétention conservés conformément aux procédures de qualité de Cosperpharm.

Programme de surveillance de la stabilité. Cosperpharm mène des études de stabilité en cours dans les conditions de stockage recommandées pour ce composé : stockage à long terme entre 2 et 8 °C sous atmosphère inerte, avec des études de stabilité accélérées (40 °C / 75 % HR) réalisées sur des lots représentatifs. Les résumés de stabilité sont mis à jour régulièrement, avec des ensembles de données complets disponibles pour prendre en charge les soumissions réglementaires des clients. Durée de conservation : 2 ans si stocké comme recommandé.

Documentation prête pour la soumission réglementaire. Chaque expédition comprend un certificat d'analyse (COA) avec des données de pureté et de caractérisation spécifiques au lot, une fiche de données de sécurité (SDS) et des documents douaniers pour la livraison internationale. Pour les clients préparant des dépôts ANDA ou NDA pour le ruxolitinib, le baricitinib ou d'autres API à base de pyrrolopyrimidine, Cosperpharm fournit sur demande des packages de documentation prêts pour le DMF, des rapports de validation de méthode, des données de stabilité et des accords de qualité personnalisés.

Audits qualité initiés par le client. Les clients qualifiés sont invités à auditer les installations de fabrication, de contrôle qualité et de documentation de Cosperpharm. Veuillez contacter notre équipe réglementaire pour planifier un audit. La documentation de conformité ISO est disponible sur demande.

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