Delgocitinib

Le Delgocitinib est un inhibiteur de JAK premier de sa classe et un étalon de référence certifié développé pour le traitement topique et systémique des affections cutanées inflammatoires et des maladies auto-immunes. En tant qu'ingrédient pharmaceutique actif développé sous les noms de code JTE-052 et LEO-124249, le Delgocitinib a démontré son efficacité dans le blocage de plusieurs voies de signalisation des cytokines et dans l'inhibition du prurit. Dans les contextes de contrôle qualité pharmaceutique, le Delgocitinib sert de principale norme de référence pour le profilage des impuretés, le développement de méthodes analytiques et les soumissions réglementaires. Le delgocitinib est reconnu par plusieurs désignations réglementaires, notamment INN, USAN, JAN et WHO-DD, ce qui le rend indispensable pour les dépôts ANDA et les tests de contrôle qualité. La substance médicamenteuse Delgocitinib présente une excellente stabilité lorsqu'elle est conservée dans les conditions recommandées, avec des solutions stables jusqu'à 1 mois à–20°C. De plus, le Delgocitinib fonctionne comme un inhibiteur spécifique de JAK1/2/3/Tyk2 qui inhibe de manière dépendante la concentration la prolifération des lymphocytes T induite par l'IL-2 (IC₅₀= 8,9 nM), démontrant le potentiel thérapeutique exceptionnel de cet échafaudage moléculaire bien caractérisé.

Paramètres du produit

Eeffets

Le delgocitinib inhibe JAK1, JAK2, JAK3 et la tyrosine kinase 2. Dans des études précliniques, l'application topique du delgocitinib a démontré des effets anti-inflammatoires sur la peau, amélioré le dysfonctionnement de la barrière cutanée et supprimé le prurit induit par l'IL-31.

CliniqueTHNE

Lors d'essais cliniques, le digalitinib a démontré sa capacité à améliorer les symptômes cutanés et la qualité de vie des patients atteints de dermatite atopique.

Itinéraire synthétique

La bromolactone 128 réagit avec la benzylamine via une réaction SN₂ pour former l'α-amino lactone 129 ; l'acylation ultérieure de l'amine 129 avec le chlorure d'acyle optiquement pur 131 (préparé par traitement avec l'acide commercial 130 et le chlorure de thionyle) donne la lactone 132. La lactone 132 est traitée avec du LHMDS pour générer un anion énolate. Cet anion énolate subit une réaction de substitution SN₂ pour éliminer l'atome de chlore, formant ainsi de la lactone spirocyclique 133, établissant ainsi deux stéréocentres avec un rapport diastéréoisomère (dr) de 98 : 2 et une pureté énantiomérique de 96 %. Le carbone γ de la lactone spirocyclique 133 est attaqué par l'anhydride de phosphate de potassium, ouvrant le cycle lactone et générant un acide carboxylique, qui réagit ensuite avec l'iodométhane pour former un ester éthylique. Enfin, le traitement à la diéthylènetriamine libère le groupe anhydride, donnant une amine libre ; cette amine libre subit une cyclisation via l'intermédiaire ester éthylique correspondant pour former l'amide spirocyclique 134. Le groupe carbonyle de l'amide spirocyclique 134 est réduit à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium et de chlorure d'aluminium dans le tétrahydrofurane (THF) pour obtenir la diamine 135, qui est cristallisée sous forme de sel dibasique avec un rendement de 86 %. La diamine 135 subit une réaction SNAr avec le chloropyrimidinopyrrole. Le groupe protecteur benzyle est ensuite éliminé par hydrogénation catalytique, donnant l'amine 137 après ces deux étapes, avec un rendement global total de 92 %. L'amine 137 est ensuite soumise à une réaction d'amidation avec le cyanoacétopyrazole. Le produit obtenu à partir de la réaction entre l'amine 137 et le cyanoacétopyrazole est recristallisé à partir de n-butanol, avec l'ajout de 3 % en poids de BHT (butylhydroxytoluène) comme antioxydant, pour donner le produit final digotine avec un rendement de 86 %, avec une pureté énantiomère (ee) et une pureté diastéréomère (de) dépassant 99 %.。

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