Fénébrutinib

Le fénébrutinib est un prochain‑génération, non‑inhibiteur covalent de BTK en cours de développement pour le traitement des maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé. Contrairement aux inhibiteurs covalents de BTK qui se lient de manière irréversible au Cys481, le fénébrutinib ne se lie pas‑de manière covalente à BTK, offrant le potentiel d'améliorer les profils de sécurité et l'activité contre les mutations de BTK qui confèrent une résistance aux inhibiteurs covalents. Le fénébrutinib inhibe les anti‑Anticorps IgM‑induit la phosphorylation de BTK dans les cellules B avec un IC₅₀de 3,1 nM et inhibe l'anti‑IgM‑ ou CD40L‑induit la prolifération des lymphocytes B avec IC₅₀valeurs de 1,2 et 1,4 nM, respectivement. Le fénébrutinib démontre une sélectivité exceptionnelle pour la BTK sur un panel de 287 kinases supplémentaires à 1 µM, soulignant le potentiel thérapeutique de cette substance non‑inhibiteur covalent de BTK dans les maladies auto-immunes et inflammatoires.

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Fénébrutinib
Numéro CAS	1434048-34-6
Formule moléculaire	C₃₇H₄₄N₈O₄
Poids moléculaire	664,8 g/mole
Apparence	Blancspoudre solide
Point de fusion	936,3 ± 65,0 °C (prédit)
pKa	13.15±0.10
Conditions de stockage	−20 °C

Bioactivité

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Le fénébrutinib (GDC-0853) est un inhibiteur non covalent sélectif et efficace de la BTK avec une valeur Ki de 0,91 nM pour la BRK. Sa valeur IC50 contre BTK est plus de 100 fois supérieure à celle contre les trois autres kinases non ciblées (Bmx : 153 fois ; Fgr : 168 fois ; Src : 131 fois).

 

In VitroSétude

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Le criblage biochimique d'une bibliothèque de kinases humaines à large spectre utilisant 1 μM de GDC-0853 a révélé que parmi 286 kinases non ciblées, le GDC-0853 présentait des effets inhibiteurs uniquement contre trois enzymes spécifiques, avec une sélectivité et une puissance significativement plus élevées envers la BTK par rapport aux trois autres kinases (Bmx, Fgr, Src). GDC-0853 inhibe à la fois la signalisation BCR des cellules B et la signalisation FcγR des monocytes. La durée moyenne de liaison du GDC-0853 au BTK était de 18,3 ± 2,8 heures. GDC-0853 supprime également l'autophosphorylation du BTK de type sauvage et du mutant C481S dans les cellules. In vitro, le traitement des cellules de leucémie lymphoïde chronique avec GDC-0853 suivi d'une stimulation du signal BCR a réduit les niveaux de phosphorylation de BTK et atténué l'activation de cibles en aval telles que PLCγ2, AKT et ERK. GDC-0853 inhibe la transcription dépendante de NF-κB, diminue son activation et empêche la migration cellulaire. Au niveau intracellulaire, le GDC-0853 n'a montré aucun effet inhibiteur sur l'EGFR ou l'ITK et n'a pas affecté l'activation des récepteurs des lymphocytes T.

 

DansVétudes ivo

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Chez le rat, les caractéristiques pharmacocinétiques du GDC-0853 ont été évaluées après administration intrapéritonéale à 0,2 mg/kg ou administration orale à 1 mg/kg : le GDC-0853 a présenté un taux de clairance modérément élevé (CL = 27,4 mL/min/kg), une bonne biodisponibilité (F = 65 %), un volume de distribution (Vd) de 5,42 L/kg et une demi-vie (t1/2) de 2,2 heures. Le GDC-0853 a également démontré des profils pharmacocinétiques favorables chez le chien, avec une demi-vie de 3,8 heures, CLp = 10,9 mL/min/kg, Vd = 2,96 L/kg et une biodisponibilité orale élevée, permettant aux études toxicologiques chez le chien d'atteindre des niveaux d'exposition comparables à ceux des rats. Le GDC-0853 a été bien toléré chez les rats et les chiens. Le médicament a montré son efficacité dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladies auto-immunes médiées par les cellules B ou la moelle osseuse dans des modèles animaux. Dans les études d'augmentation de dose unique (0,5 mg à 600 mg) et les études d'augmentation de dose multiple (250 mg deux fois par jour [BID] – 500 mg une fois par jour [QD]) sur 14 jours, le GDC-0853 a été bien toléré sans effets indésirables graves ni toxicité limitant la dose. Il présentait une excellente absorption et démontrait des caractéristiques pharmacocinétiques linéaires et proportionnelles à la dose. Chez les rats Sprague-Dawley, l'administration de GDC-0853 ou d'autres inhibiteurs de BTK de structure diverse (pendant 7 jours ou plus) induit des lésions pancréatiques caractérisées par des hémorragies centrales multifocales dans les îlots, une inflammation, une fibrose et la présence de macrophages pigmentés, ainsi qu'une atrophie, une dégénérescence et des réponses inflammatoires dans les cellules acineuses exocrines lobulaires adjacentes. De telles réactions n'ont pas été observées chez la souris ou le chien, même lorsque des concentrations plus élevées sont administrées, et sont spécifiques à l'espèce des rats SD.

 

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