Tramétinib

Le trametinib (GSK1120212) est un inhibiteur MEK1/2 biodisponible par voie orale approuvé pour le traitement du mélanome et d'autres cancers provoqués par la voie MAPK/ERK. Le trametinib inhibe la phosphorylation de MEK1 et MEK2 induite par B-RAF et C-RAF avec une puissance élevée. En tant qu'API, le Trametinib est fabriqué sous des contrôles de qualité stricts pour garantir une efficacité thérapeutique constante. Le trametinib supprime l'expression de METTL3 et normalise la modification de RCAN1 m6A, démontrant des effets au-delà de l'inhibition de MEK. Dans le contrôle qualité pharmaceutique, les étalons de référence du Trametinib sont utilisés pour le développement de méthodes analytiques, la validation de méthodes et les applications ANDA. La forme solvate de diméthylsulfoxyde (HY-10999A) est plus couramment utilisée en raison de la faible solubilité aqueuse du trametinib.

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Tramétinib
Numéro CAS	871700-17-3
Formule moléculaire	C₂₆H₂₃FIN₅O₄
Poids moléculaire	615,39 g/mole
Point de fusion	300-301 °C
Densité	1.74
Solubilité	Soluble dans le DMSO (jusqu'à 20 mg/mL)
pKa	14,76 ± 0,70 (prédit)
Forme physique	Solide blanc
Conditions de stockage	–20 °C

Bioactivité

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Le trametinib (GSK1120212) est un inhibiteur MEK1/2 hautement spécifique et puissant avec une IC50 de 0,92 nM/1,8 nM et ne présente aucune activité inhibitrice contre c-Raf, B-Raf ou ERK1/2.

 

In VitroSétude

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Le trametinib GSK1120212 inhibe la phosphorylation de la MBP, avec des valeurs IC50 allant de 0,92 nM à 3,4 nM pour différents sous-types Raf et MEK. GSK1120212 ne présente aucun effet inhibiteur sur les activités kinases de c-Raf, B-Raf, ERK1 ou ERK2. De plus, il présente une faible activité inhibitrice contre les 98 autres kinases. GSK1120212 démontre de puissants effets inhibiteurs sur les lignées cellulaires du cancer du côlon humain, en particulier les cellules HT-29 et COLO205, qui hébergent des mutations B-Raf constitutivement actives ; ces deux lignées cellulaires présentent la sensibilité la plus élevée au GSK1120212, avec des valeurs IC50 de 0,48 nM et 0,52 nM, respectivement. Les lignées cellulaires hébergeant des mutations K-Raf présentent une sensibilité variable au GSK1120212, avec des plages IC50 de 2,2 à 174 nM. En revanche, les cellules COLO320DM portent à la fois du B-Raf et du K-Ras de type sauvage, ce qui entraîne une résistance au GSK1120212 même à des concentrations aussi élevées que 10 μM. Le traitement avec GSK1120212 pendant 24 heures induit un arrêt du cycle cellulaire dans toutes les lignées cellulaires sensibles à la phase G1. Conformément à cela, GSK1120212 augmente les niveaux d’expression de p15INK4b et/ou p27KIP1 dans la plupart des lignées cellulaires du cancer du côlon. De plus, GSK1120212 induit l'apoptose dans les cellules HT-29 et COLO205, les cellules COLO205 démontrant une sensibilité plus élevée. GSK1120212 inhibe la production du facteur de nécrose tumorale α et de l'interleukine-6 ​​par les monocytes du sang périphérique.

 

DansVétudes ivo

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L'administration orale de GSK1120212 à des doses de 0,3 mg/kg ou 1 mg/kg une fois par jour pendant 14 jours inhibe efficacement les tumeurs HT-29, la dose de 1 mg/kg permettant une suppression complète de la croissance tumorale. Dans les tissus cancéreux, une dose orale unique de 1 mg/kg de GSK1120212 inhibe complètement la phosphorylation de ERK1/2 et augmente les niveaux d'expression de p15INK4b et p27KIP1 après 14 jours. Dans le modèle de tumeur COLO205, une dose de 0,3 mg/kg de GSK1120212 était suffisante pour inhiber la croissance tumorale, tandis qu'une dose de 1 mg/kg réduisait la taille de la tumeur chez les deux tiers des souris à des niveaux indétectables. Une dose de 0,1 mg/kg de GSK1120212 a complètement supprimé l’arthrite induite par l’adjuvant (AIA) et l’arthrite induite par le collagène de type II (CIA) chez les rats Lewis ou les souris DBA1/J.

 

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