Ibrutinib

L'ibrutinib est une première‑dans‑classe, inhibiteur irréversible de BTK qui a transformé le paysage thérapeutique pour B‑tumeurs malignes cellulaires. En tant que médicament covalent ciblé, l'ibrutinib forme une liaison covalente avec Cys481 dans l'ATP.‑poche de liaison de BTK, conduisant à une inhibition enzymatique puissante et soutenue. L'ibrutinib démontre une IC₅₀de 0,5 nM pour BTK et est sélectif pour BTK contre un panel de criblage d'enzymes kinases. L'ibrutinib inhibe l'autophosphorylation de la BTK et la phosphorylation du PLCγ, et la phosphorylation de ERK, empêchant ainsi B‑activation cellulaire et B‑cellule‑signalisation médiatisée. L'ibrutinib est approuvé pour le lymphome à cellules du manteau, la leucémie lymphoïde chronique et Waldenström‘s macroglobulinémie et greffe chronique‑contre‑maladie de l’hôte, représentant l’un des exemples les plus réussis de découverte de médicaments covalents ciblés.

 

Paramètres du produit

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Paramètre	Spécification
Nom du produit	Ibrutinib
Numéro CAS	936563-96-1
Numéro MDL	MFCD20261150
Formule moléculaire	C₂₅H₂₄N₆O₂
Poids moléculaire	440,5 g/mole
Apparence	Blancsvieux
Point de fusion	153 – 158 °C
Point d'ébullition	715,0 ± 60,0 °C (prévu)
Densité	1.34
Conditions de stockage	-20℃

 

Inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK)

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L'ibrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) indiqué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et du lymphome à cellules du manteau (MCL). Le MCL et la LLC sont des lymphomes non hodgkiniens à cellules B caractérisés par une nature réfractaire et des taux de récidive élevés. Les schémas chimiothérapeutiques conventionnels manquent de spécificité et induisent souvent des effets indésirables de grade 3 ou 4. L'ibrutinib se lie sélectivement à la BTK, qui est essentielle à la formation, à la différenciation, à la signalisation et à la survie des lymphocytes B, inhibant de manière irréversible l'activité de la BTK et supprimant efficacement la prolifération et la viabilité des cellules tumorales. Il présente une absorption orale rapide, atteignant des concentrations plasmatiques maximales en 1–2 heures, avec des effets indésirables classés de grade 1 ou 2, le positionnant comme une nouvelle option thérapeutique pour la LLC et le MCL. Le 13 novembre 2013, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé une approbation accélérée dans le cadre du programme Chemicalbook à Imbruvica (nom de marque : Ibrutinib) développé par Pharmacyclics et Johnson & Johnson pour le traitement de la rare hémopathie maligne agressive.—lymphome à cellules du manteau (MCL). L'ibrutinib représente le premier inhibiteur oral de la BTK et a reçu la désignation de thérapie révolutionnaire de la FDA en février 2013, suivie de l'approbation comme traitement du MCL le 13 novembre 2013 et de la LLC le 12 février 2014. Ce médicament se lie de manière sélective et covalente au résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la protéine cible Btk, inhibant de manière irréversible l'activité de BTK et empêchant ainsi efficacement la migration tumorale des cellules B vers les tissus lymphoïdes adaptés au microenvironnement de croissance tumorale.

 

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et lymphome à cellules du manteau (MCL)

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La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie maligne chronique caractérisée par l'incapacité des lymphocytes morphologiquement matures à subir une apoptose normale, conduisant plutôt à une prolifération clonale dans les tissus lymphoïdes. La LLC présente un certain degré d'hérédité familiale et représente l'un des sous-types les plus courants de lymphome non hodgkinien à cellules B (NHCL). Le lymphome à cellules du manteau (MCL) est un LNH rare à cellules B représentant environ 5 % des cas.–10 % de tous les cas de LNH, partageant à la fois le caractère réfractaire et le comportement agressif typique des lymphomes malins. Le MCL est difficile à diagnostiquer, avec environ 85 % des patients diagnostiqués à des stades avancés (stade III).–IV); il est également sujet à la récidive et présente le taux de survie à long terme le plus faible parmi les sous-types de lymphome. Les manifestations cliniques comprennent souvent une forte fièvre, de la fatigue, une splénomégalie, une lymphadénopathie, une atteinte gastro-intestinale et une infiltration neurologique.

 

Le schéma thérapeutique actuel de première intention pour la LLC est le schéma FCR, qui associe la fludarabine (F), le cyclophosphamide (C) et le rituximab (R). Ce schéma démontre une certaine efficacité, mais le taux de survie sans progression n'est que de 38 %, et des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont parfois observés. Pour le MCL, des anthracyclines ou des médicaments contenant de fortes doses de cytarabine sont couramment utilisés ; cependant, ces agents sont généralement insensibles aux schémas chimiothérapeutiques conventionnels. Malgré l’utilisation de nombreuses options thérapeutiques, la survie globale des patients n’a pas été significativement prolongée [5]. Bien que des schémas thérapeutiques de chimiothérapie associant des médicaments et des anticorps monoclonaux aient été adoptés pour le traitement du MCL, ils présentent une toxicité significative, avec une incidence d'infection d'environ 14 % et un grade 3.–4 taux d'effets indésirables pouvant atteindre 87%. Il est donc nécessaire de développer des stratégies de traitement plus viables et des agents thérapeutiques hautement efficaces et sûrs.

 

Métabolisme et élimination

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L'ibrutinib est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP3A et, dans une moindre mesure, CYP2D6), produisant divers métabolites. Parmi ceux-ci, le métabolite actif PCI-45227 est un composé dihydrodiol ayant une activité inhibitrice contre la BTK. Comparé à l'ibutinib, ce métabolite présente une inhibition plus forte de la BTK, environ 15 fois supérieure à celle de l'ibutinib. Dans des conditions d'équilibre, le taux métabolique moyen du PCI-45227 varie de 1 à 2 Chermat8. La clairance apparente (CL/F) de l'ibutinib est d'environ 1 000 L/h, avec une demi-vie (t1/2) de 4.–6 heures. L'ibutinib est principalement présent dans l'organisme sous forme de métabolites et excrété par les selles. Dans les études impliquant l'administration orale d'ibutinib radiomarqué marqué avec¹⁴C chez les sujets sains, près de 90 % de la radioactivité a été éliminée en 168 heures ; la majorité (environ 80 %) a été excrétée dans les selles, environ 10 % dans l'urine et environ 1 % sous forme inchangée dans les selles.

 

L'élimination de l'ibrutinib ne varie pas avec l'âge (37–84 ans) ou le sexe ; cependant, l'exposition systémique est six fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée que chez les sujets sains.

 

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